Л.Р. Арцыбышева
ООО «Клиника здоровья», г. Москва
L. R. Artsybysheva
Medical and social peculiarities of methodology and analysis of perinatal death causes in women with extracorporal fertilization
“Health clinic, Ltd.”, Moscow
Резюме. Актуальность исследования. Риск врожденных пороков развития плода, приводящих в последствие к перинатальной смертности, после ЭКО несколько выше, чем при беременности, наступившей естественным путем. Прежде всего, это может быть связано со зрелым возрастом большинства будущих мам, а также дефектами, вызвавшими мужское бесплодие, что во многих случаях, при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения, требует предимплантационной диагностики для выявления хромосомных патологий и некоторых генетических заболеваний, а впоследствии обязательного прохождения беременной женщиной биохимических и ультразвуковых скринингов, направленных на ранее выявление пороков развития органов и систем плода.
Объективная информация об уровне и структуре перинатальной патологии и ее динамике является основой для сравнительного анализа состояния здоровья новорожденных, а также планирования материальных и кадровых ресурсов при осуществлении необходимых лечебно-оздоровительных мероприятий. К перинатальной патологии принято относить патологические состояния плода и новорожденного, выявленные в перинатальном периоде независимо от срока их возникновения.
Цель исследования: разработать и внедрить наиболее достоверные методики оценки перинатальных потерь среди женщин, прошедших процедуру экстракорпорального оплодотворения.
Задачи исследования: а) определить понятие факторов риска развития перинатальных потерь среди женщин, прошедших процедуру экстракорпорального оплодотворения; б) применить разработанную методику и оценить с помощью неё перинатальные потери.
Материалы и методы исследования: медико-статистический, аналитический. Для получения сопоставимых статистических данных при изучении указанного вида патологии нами использована Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. В опубликованной в России МКБ-10 (Женева, 1995) перинатальная патология представлена самостоятельным XVI классом - «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде»; в ней содержатся также стандарты и требования к регистрации мертворождений, перинатальной, неонатальной и младенческой смертности.
Ключевые слова. Перинатальный период, экстракорпоральное оплодотворение, патология, беременность, смертность, неонатальный период.
Summary. Background. Risk of fetal congenital malformations causing future perinatal deaths is higher in case of extracorporal fertilization compared with natural pregnancy.
First of all it may be due to older age of future mothers as well as defects that caused male infertility. Therefore, in many cases extracorporal fertilization requires pre-implantation diagnostics to detect chromosomal pathology and some genetic diseases with further obligatory biochemical and ultrasound screening of pregnant women aimed at early detection of fetal organ and system malformations.
Objective information about level and structure of perinatal pathology and its dynamics serves as a basis for comparative analysis of health status of newborns as well as planning of financial and human resources in regard to implementation of the required therapeutic procedures. Perinatal pathology traditionally includes fetal neonatal pathologies diagnosed during perinatal period regardless of their onset.
The aim of the study was to develop and implement the most accurate methods for evaluating perinatal losses in women with extracorporal fertilization.
Objectives included the following ones: a) to determine definition of perinatal pathology risk factors in women with extracorporal fertilization; b) to implement the developed methodology for evaluation of perinatal losses.
Methods and data: medical statistics and analysis. To receive cross-reference statistical data on this pathology the authors used the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Published in Russia ICD-10 lists perinatal pathology as a separate Chapter XVI - Certain conditions originating in the perinatal period; it also contains standards and requirements to register stillbirths, perinatal, neonatal and infant mortality.
Keywords. Perinatal period; extracorporal fertilization; pathology; pregnancy; mortality; neonatal period.
Введение. Опыт зарубежных стран и ряда учреждений нашей страны свидетельствует о том, что организация перинатальных центров с концентрацией в них беременных высокого риска перинатальной патологии, современной аппаратуры, квалифицированных кадров, с развитой интенсивной помощью беременным и новорожденным позволяет снизить перинатальную смертность на 25-30% среди беременных высокого риска, к которым относятся женщины, прошедшие процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Поэтому для нашей страны на данном этапе развития акушерской помощи наиболее рациональной организационной формой является перинатальный центр, который предназначается для оказания амбулаторной, стационарной помощи женщинам высокого риска – женщинам, прошедшим процедуру ЭКО - перинатальной патологии и их детям [1,2,3,4,5].
Центр должен выполнять все виды пренатальной диагностики, по показаниям проводить корригирующую терапию, родоразрешать женщин высокого риска перинатальной патологии, своевременно диагностировать патологические состояния и проводить интенсивную терапию новорожденных, реабилитационные мероприятия.
В нашей стране ряд высококвалифицированных акушерских стационаров работает по принципу перинатальных центров, которые получили правовой статус в приказе Минздравсоцразвития РФ № 308 от 09. 12. 2004 г. «О вопросах организации деятельности перинатальных центров».
Опыт экономически развитых стран, где при относительно низком уровне перинатальной смертности лишь 25 % перинатальных потерь и заболеваемости приходится на долю доношенных детей, подтверждает положение о том, что повышение качества акушерской помощи, прежде всего, отражается на снижении перинатальной смертности среди доношенных.
Результаты и обсуждение. При проведении анализа новорожденных, рождённых у женщин, прошедших процедуру ЭКО, нами проводился учет только плодов и новорожденных с массой тела 1000 г и более; при отсутствии информации о массе указывали срок беременности (28 полных недель) или длину тела (35 см от верхушки темени до пяток). Потери рожденных с массой тела 500-999 г при проведении данного исследования нами не учитывались.
Использовалась информация, содержащаяся в отчетной статистической форме учреждений родовспоможения. Особенность течения беременности и родов у женщин, прошедших процедуру ЭКО, данного вида патологии состоит в многофакторности влияния на состояние плода и новорожденного, длительности беременности, экстрагенитальной и акушерской патологии матери, а также динамики развития самого плода. Это необходимо учитывать как при анализе уровня, структуры и причинно-следственных связей перинатальной патологии, так и при разработке мер по ее профилактике.
Для разработки мер профилактики перинатальной патологии у женщин, прошедших процедуру ЭКО, на уровне административной территории целесообразно использовать обобщенные наименования патологических состояний матери и плода (родовая травма; дыхательные и сердечно-сосудистые нарушения, возникающие в перинатальном периоде; инфекции, специфичные для перинатального периода, и др.; поражения плода и новорожденного обусловленные состояниями матери, не связанными с настоящей беременностью, и др.). Детальные группировки перинатальной патологии необходимы для углубленного изучения ее отдельных форм (родовая травма: родовая травма ЦНС, родовая травма скелета и др.).
Для отражения многофакторности перинатальной патологии при ее анализе оценивалась связь факторов материнского происхождения, осложнения беременности, родов, послеродового периода и влияние на поражения плода и новорожденного. Влияние длительности беременности, особенностей физического развития плода оценивалось отдельно для доношенных, недоношенных, маловесных, в соответствии с гестационным сроком и т. д.
При таком подходе удается получить комплексную информацию о перинатальной патологии, включающую физическое развитие новорожденного, состояние здоровья матери, особенности течения беременности и родов.
С учетом изложенных выше общих принципов методологии изучения перинатальной патологии ниже рассмотрены вопросы, касающиеся перинатальной смертности[6,7,8,9,10,11,].
Перинатальная смертность включает мертворождаемость (смерть наступила до родов или в родах) и раннюю неонатальную смертность (смерть наступила в течение 168 ч после рождения ребенка). Показатель вычисляли по отдельным административным территориям за 2001-2011 года согласно общепринятой методике. Методика расчета перинатальной смертности и ее компонентов приведена ниже.
Мертворождаемость состоит из двух компонентов: антенатальной (смерть наступила до начала родовой деятельности) и интранатальной (смерть наступила в родах). Ниже приведен расчет этих показателей.
С помощью указанных интенсивных показателей оценивался уровень (частота, распространенность) мертворождений, смерти новорожденных в раннем неонатальном периоде. Показатели позволяют сравнить уровень мертворождаемости, ранней неонатальной и перинатальной смертности на разных административных территориях.
При росте показателей антенатальной или интранатальной мертворождаемости или значительных изменениях их соотношения крайне важно проводить детальный клинический анализ и выяснять причины, поскольку эти факты могут свидетельствовать об ослаблении внимания к антенатальной охране плода в женской консультации или к тактике ведения родов и реанимационной помощи, новорожденным в акушерском стационаре.
Показатель перинатальной смертности анализировали отдельно для доношенных и недоношенных детей, что обусловлено различием в их состоянии и адаптационных возможностях после рождения, а также разными требованиями к акушерской и неонатологической службе при оказании медицинской помощи таким детям.
При определении доношенности, недоношенности плода (новорожденного) принимали во внимание продолжительность беременности и учитывался рост плода (новорожденного), массу, а также другие признаки, характеризующие его (новорожденного) зрелость.
Заключение о зрелости или незрелости плода представляли педиатр и акушер-гинеколог родильного дома (отделения), что документировалось в истории развития новорожденного и истории родов.
Таблица 1
Основные параметры развития плода в зависимости от срока беременности и высоты стояния дна матки*
| Срок беременности, нед | Масса тела, г (М+о) | Длина тела, см (М±<т) |
| 22 | 500 ± 35 | 25 ± 1,2 |
| 23 | 650 ± 37 | 27 + 1,3 |
| 24 | 800 ± 40 | 29,9 ± 1,1 |
| 25 | 820 + 47 | 31,7 ± 1,4 |
| 26 | 900 ± 52 | 32,9 ± 1,8 |
| 27 | 934 ± 76 | 34,8 ± 1,8 |
| 28 | 1124 ± 183 | 35,9 ± 1,8 |
| 29 | 1381 ± 172 | 37,9 ± 2,0 |
| 30 | 1531 + 177 | 38,9 ± 1,7 |
| 31 | 1695 ± 212 | 40,4 ± 1,6 |
| 32 | 1827 ± 267 | 41,3 ± 1,9 |
| 33 | 2018 + 241 | 42,7 ± 1,8 |
| 34 | 2235 ± 263 | 43,6 + 1,7 |
| 35 | 2324 ± 206 | 44,4 ± 1,5 |
| 36 | 2572 + 235 | 45,3 ± 1,7 |
| 37 | 2771 ± 418 | 47,6 + 2,3 |
| 38 | 3145 ± 441 | 49,6 ± 2,0 |
| 39 | 3403 ± 415 | 50,8 + 1,6 |
| 40 | 3546 ± 457 | 51,7 ± 1,1 |
* Шкала составлена по материалам Г. М. Дементьевой, В. В. Коротковой (1981) и Е. И. Николаевой (1983)
Выборочными данными установлена четкая зависимость уровня перинатальной смертности, мертворождаемости, ранней неонатальной смертности от массы тела при рождении.
Наиболее высокие показатели перинатальной смертности характерны для детей с массой тела менее 1500 г (от 300 до 400 на 1000 родившихся). В последующих весовых группах перинатальная смертность заметно снижается. Показатели перинатальной смертности при массе тела плода от 3000 до 3500 г минимальны (3-7 %о). Эта закономерность РФ наблюдается как при мертворождении, так и при ранней неонатальной смертности [12,13,14,15].
Преобладание доношенных детей среди перинатальных потерь является крайне неблагоприятным фактором. Социальная значимость этих потерь особенно велика, поскольку теряются функционально сформированные, зрелые дети.
Величина показателя перинатальной смертности в определенной мере зависит от уровня материально-технического оснащения акушерских стационаров и методов антенатальной охраны плода. Так, анализ статистики перинатальной смертности по ряду территорий свидетельствует, что при внедрении современных методов слежения за состоянием плода уровень данного показателя значительно снижается.
Для оценки уровня оказания акушерской, реанимационной и интенсивной помощи новорожденным имеет значение структурное соотношение мертворождаемости и ранней неонатальной смертности среди всех перинатальных потерь.
Увеличение доли мертворожденных при одном и том же уровне перинатальных потерь может указывать на недостаточную антенатальную охрану плода, недочеты в ведении родов и реанимационной помощи новорожденным.
По данным ВОЗ (Perinatal Mortality, Geneva, 1996-1997), в развитых странах доля мертворожденных среди перинатальных потерь составляет 45,8%, для развивающихся - 56,1 %. За последние 5 лет в РФ это значение колеблется в пределах 50-54,5 %.
Рост показателей мертворождаемости в антенатальном или интранатальном периоде, значительные изменения в их соотношении требуют детального рассмотрения для принятия правильного решения по организации лечебного процесса.
Относительно низкие показатели интранатальной мертворождаемости достигнуты при внедрении в акушерскую практику мониторного контроля в родах, расширении показаний к кесареву сечению в интересах плода, использовании современных методов при ведении родов у женщин с высоким риском перинатальной патологии.
Для разработки мер профилактики перинатальной смертности большое значение имеет детальный анализ ее причин, особенно среди женщин высокой степени риска – прошедших процедуру ЭКО.
Основное заболевание (патологоанатомический диагноз), явившееся причиной смерти ребенка, анализируют по нозологическому принципу раздельно в группах мертворожденных и умерших новорожденных. При этом учитывались только основное заболевание, представленное одной нозологической формой, которое само непосредственно или через присоединившиеся осложнения приводило к смерти плода и новорожденного. Если имеются два или более конкурирующих или сочетанных заболеваний, учитывали, лишь одно из них, исходя при этом из возможности излечивания заболевания и его социальной значимости.
Для разработки мер профилактики перинатальной смертности у женщин, прошедших процедуру ЭКО, каждый случай смерти разбирался с точки зрения ее предотвратимости. Большинство исследователей делят все случаи перинатальной смертности на предотвратимые, условно предотвратимые и непредотвратимые.
Предотвратимыми случаями, составляющими от 25 до 40 %, считают такие, причину которых можно было устранить путем не только врачебного наблюдения за беременной в женской консультации, но и оказания специальной акушерской и лечебной помощи беременной и роженице в родильном доме, а также правильным выбором тактики лечения новорожденного, своевременным переводом детей в специализированные отделения для недоношенных и больных новорожденных и др.
К случаям смерти, причину которой в настоящее время трудно устранить, относят уродства плода, пуповинную и плацентарную патологию, глубокую недоношенность новорожденных. Мероприятия по устранению этих причин во многом связаны с дальнейшим развитием фундаментальных исследований и материально-технического оснащения родовспомогательных учреждений. Таким образом, сопоставимость информации о перинатальной патологии, ее достоверность во многом определяются единством методологии ее получения, корректностью использования соответствующих разделов МКБ-10.
В структуре причин в целом ведущее место занимают внутриматочная гипоксия (асфиксия) в родах. Доля этой причины колебалась от 38,5% до 43,5%, при этом четкой тенденции к снижению или увеличению ее не наблюдалось. Второй по значимости причиной перинатальной смертности является синдром респираторных расстройств и другие респираторные состояния. Доля их в структуре причин перинатальной смертности имеет тенденцию к снижению (с 19,4% в 1991 г. до 16,0 % в 1996 г.), что можно объяснить внедрением новых технологий в отделениях реанимации и выхаживания маловесных детей.
На третьем месте среди причин перинатальной смертности находятся врожденные аномалии развития, доля которых возрастает. Своевременная антенатальная диагностика позволяет снизить значимость этой патологии в структуре причин перинатальной смертности и привести к снижению самого показателя.
Возрастает роль в структуре причин перинатальной смертности врожденной пневмонии и инфекций, специфических для перинатального периода. Снижение доли родовой травмы можно в значительной мере объяснить расширением показаний к абдоминальному родоразрешению, в том числе и в интересах плода. Снижение уровня перинатальной смертности с увеличением частоты кесарева сечения происходит лишь до определенного момента. Согласно рекомендации ВОЗ, увеличение частоты этой операции более 10 % нецелесообразно.
Анализируя причины смерти детей в перинатальном периоде, обусловленные состоянием матери (это женщины, прошедшие процедуру ЭКО), можно сказать, что за последние 5 лет в их структуре произошли некоторые изменения. Среди причин, приводящих к антенатальной смерти плода, удалось снизить число тяжелых форм поздних гестозов беременных. Несмотря на рост частоты этого осложнения беременности, в последние годы снижение его роли в антенатальных потерях связано со своевременной госпитализацией женщин, правильной тактикой в отношении сроков родоразрешения в зависимости от эффективности лечения. В то же время возросло значение экстрагенитальной патологии, в том числе эндокринной, которая в сочетании с угрозой невынашивания беременности приводит к фетоплацентарной недостаточности (ФПН). Не снижаются перинатальные потери и в связи с преждевременной отслойкой плаценты. Основной причиной перинатальных потерь в настоящее время остается патология плаценты и пуповины, диагностика и лечение которой на данном этапе развития перинатологии затруднены.
Увеличивается роль инфекционных заболеваний матери, в связи с чем встает вопрос как о микробиологическом и вирусологическом обследовании беременных, так и о подготовке к беременности женщин, потерявших ребенка в связи с внутриутробным инфицированием.
Анализ основных причин перинатальной смертности свидетельствует, что внутриматочная гипоксия и асфиксия остаются ведущей причиной, которая, как правило, обусловливается плацентарной недостаточностью (гипоплазия плаценты, структурные ее изменения и др.) и в более редких случаях преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.
Второй по значимости причиной в последние годы являются врожденные пороки развития, которые на уровне женской консультации в значительном числе случаев или не выявляются, или выявляются в поздние сроки беременности.
Роль врожденной пневмонии в структуре причин перинатальной смертности в последнее время начинает несколько снижаться, что обусловлено своевременным началом лечения детей от матерей группы риска внутриутробной инфекции, а также применением современных технологий, позволяющих снизить летальность. Большое значение для снижения этой патологии имеет диагностика инфекции у беременных и своевременное и качественное их лечение.
Родовая травма, ранее занимавшая значительную долю в структуре основных причин перинатальной смертности, сейчас встречается в единичных случаях, чему способствовала дородовая диагностика (УЗИ, рентгенопельвиометрия и др.), а также бережное ведение родов и расширение показаний к оперативному родоразрешению.
Большую роль в снижении показателя перинатальной смертности сыграло широкое применение мониторного слежения за состоянием плода и совершенствование службы реанимации новорожденных и выхаживания маловесных и незрелых детей. Акушерские стационары, работающие как перинатальные центры, обеспечивающие относительно высокий уровень перинатальной технологии, способны снизить перинатальные потери от ряда причин, однако устойчивость этих достижений зависит от системы организации службы родовспоможения в регионе в целом, а также от социально-экономических условий, в которых живет население, в том числе и беременные женщины.
Выводы:
1. Результаты анализа показали, что снижения перинатальной смертности как в целом, так и среди женщин из группы риска – прошедших процедуру ЭКО - можно добиться за счет создания на административных территориях перинатальных центров, которым поручались бы функции организационных центров всей акушерской помощи на территории, в том числе выполнение четкой перинатальной диагностики.
2. Дальнейшее снижение перинатальной смертности будет связано не только с улучшением социально-экономических условий жизни, но, прежде всего с улучшением репродуктивного здоровья женщин, что приведёт к снижению применения репродуктивных вспомогательных технологий и риска перинатальных потерь.
Список литературы:
- Агранович Н.В., Овчаров В.К., Григорян З.Э. Роль активации профилактической работы амбулаторно- поликлинического звена. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины 2005;(3):3-6.
- Алексеев H.A. Основные тенденции развития муниципальной системы здравоохранения крупного промышленного города, пути оптимизации. Проблемы управления здравоохранением 2002;(1):63-66.
- Альбицкий В.Ю., Сорокин A.B., Ананьин С.А. Состояние здоровья детей раннего возраста, составляющих группы медико-демографического риска. Российский вестник перинатологии и педиатрии 1993;(6):30-32.
- Волков А.И., Шабунина Е.И., Назарова Е.В. Педиатрия на рубеже столетий. Российский медицинский журнал 2005.(6):3-5.
- Володин H.H. Перинатология и экология. В кн.: Сборник научных трудов пленума Российской ассоциации акушеров-гинекологов и V Поволжской научно-практической конференции. Саратов. 1999. С. 50-55.
- Воскресенский С.Л., Сорокина С.Э. Технология снижения родового травматизма недоношенных новорожденных. Материалы VII Всероссийского форума "Мать и дитя". Москва. 2005. С. 562.
- Вялков А.И. Современные проблемы состояния здоровья населения Российской Федерации. Проблемы управления здравоохранением 2002;(1):10-12.
- Глуховец Б.И., Белоусова H.A., Попов Г.Г. Основные причины смерти новорожденных с экстремально низкой массой тела. Российский Вестник перинатологии и педиатрии 2004;(5):21-24.
- Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. Москва: Медицина; 2004. 494 с.
- Маматказина Р.Р., Остроумов O.A., Ищенко А.И. Пальцев М.А., Сучков С.В. Герпесвируснаяинфекция и особенности противовирусного иммунитета: Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007;(4):49-58.
- Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Рыбин М.В., Тимохина Т.Ф. Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь. Акушерство и гинекология 2000;(5):12-17.
- Bobo JK. Tobacco use, problem drinking, and alcoholism. Clin Obstet Gynecol 2002;(45):1169-1180.
- Chibber R, Khurranna A. Birth outcomes in perinatally HIV-infected adolescents and: young adults in Manipur, India: a new frontier. Arch Gynecol Obstet 2005;(271):127-131.
- Chiriboga CA. Fetal alcohol and drug effects. Neurologist 2003;(9):267-279.
- Ljunger E, Cnattingius S, Lundin C, Anneren G. Chromosomal anomalies: in first-trimes-ter miscarriages. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;66:1516-1521.
References
- Agranovich N.V., Ovcharov V.K., Grigoryan Z.E. The role of activation of preventive outpatient care. Problemy sotsial'noy gigieny, zdravookhraneniya i istorii meditsiny 2005;(3):3-6. (In Russia).
- Alekseev H.A. The basic tendencies of development of municipal health care in a large industrial centre, ways of optimization. Problemy upravleniya zdravookhraneniem 2002;(1):63-66. (In Russia).
- Al'bitskiy V.Yu., Sorokin A.B., Anan'in S.A. The health status of young children composing the groups of health and demographic risks. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 1993;(6):30-32. (In Russia).
- Volkov A.I., Shabunina E.I., Nazarova E.V. Pediatrics at the edge of the century. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal 2005.(6):3-5. (In Russia).
- Volodin N.N. Perinatology and ecology. In: Collection of scientific works of the Plenum of Russian Association of Obstetricians and Gynecologists and V Volga Region Scientific and Practical Conference. Saratov. 1999. P. 50-55. (In Russia).
- Voskresenskiy S.L., Sorokina S.E. Technology to reduce birth trauma in preterm infants. Proceedings of „Mother and child“ VII All-Russian Forum. Moscow. 2005. P. 562. (In Russia).
- Vyalkov A.I. Current problems of population health status in the Russian Federation. Problemy upravleniya zdravookhraneniem 2002;(1):10-12. (In Russia).
- Glukhovets B.I., Belousova H.A., Popov G.G. Leading causes of deaths in newborns with extremely low birth weight. Rossiyskiy Vestnik perinatologii i pediatrii 2004;(5):21-24. (In Russia).
- Kulakov V.I., Ordzhonikidze N.V., Tyutyunnik V.L. Placental insufficiency and infection. Moscow: Meditsina; 2004. 494 p. (In Russia).
- Mamatkazina R.R., Ostroumov O.A., Ishchenko A.I. Pal'tsev M.A., Suchkov S.V. Viral herpes infection and specific features of antiviral immunity. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii 2007;(4):49-58. (In Russia).
- Strizhakov A.N., Baev O.R., Rybin M.V., Timokhina T.F. Selection of an optimal method of delivery to reduce perinatal losses. Akusherstvo i ginekologiya 2000;(5):12-17. (In Russia).
- Bobo JK. Tobacco use, problem drinking, and alcoholism. Clin Obstet Gynecol 2002;(45):1169-1180.
- Chibber R, Khurranna A. Birth outcomes in perinatally HIV-infected adolescents and: young adults in Manipur, India: a new frontier. Arch Gynecol Obstet 2005;(271):127-131.
- Chiriboga CA. Fetal alcohol and drug effects. Neurologist 2003;(9):267-279.
- Ljunger E, Cnattingius S, Lundin C, Anneren G. Chromosomal anomalies: in first-trimes-ter miscarriages. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;66:1516-1521.