Popov S.А.¹, Sabgayda T.P.^2
1 Institute of Phthisiopulmanology at I.M.Sechenov MMA, Moscow
² Federal Public Health Institute, Moscow

In the article, the main principles and components of monitoring of drug resistant tuberculosis, which provide reliability of received epidemiological indicators of drug resistance, and their comparability with the international indicators are stated. Necessity is proved and ways of maintenance representativity of initial parameters to calculate the indicators for drug resistance in the territory of the Russian Federation are offered. Ways of maintenance of reliability of the laboratory data are considered and the list of concepts to unificate the description of distribution of drug resistance is given.

Key words: drug resistance to tuberculosis, reliability of statistic data, representativity of data, quality of laboratory tests, primary drug resistance.

На сегодняшний день во фтизиатрической среде существует вполне обоснованное понимание того, что распространение лекарственной устойчивости является интегральной характеристикой эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий. Причины распространения лекарственной устойчивости относятся к разным уровням эпидемического процесса и управляются на разных уровнях организации лечебно-профилактической деятельности.

Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза является важнейшей частью контроля над распространением этого инфекционного заболевания [20, 23, 25]. Это понятие трактуется в довольно широких пределах, однако, собираемые статистические данные о лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя не отражают глубину существующей проблемы. К тому же, отсутствие на сегодняшний день единых принципов организации мониторинга туберкулеза с лекарственной устойчивостью в Российской Федерации ведет к искажению реальной картины и несопоставимости информации, получаемой из разных регионов.

С 1999 г. в государственной статистической отчетности введен показатель распространения множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) среди впервые выявленных больных. Однако до сегодняшнего дня не установлены правила регистрации и учета таких больных, правила расчета показателей территориальной распространенности туберкулеза с лекарственной устойчивостью, а также не задействованы в необходимом объеме механизмы обеспечения достоверности результатов исследований.

В течение последних 15 лет неоднократно исследовалось распространение туберкулеза с лекарственной устойчивостью в различных регионах Российской Федерации [1, 2, 6, 9, 10, 16]. Однако, агрегация данных по территориальному принципу или в динамике фактически оказалась невозможной, поскольку нет единых принципов организации мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза.

В статье изложены основные принципы и компоненты мониторинга туберкулеза с лекарственной устойчивостью, обеспечивающие достоверность получаемых эпидемиологических показателей лекарственной устойчивости и их сопоставимость с международными показателями.

Достоверность показателя лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза основывается на соблюдении трех основных принципов: унифицированность используемых понятий и терминов, обеспечение репрезентативности исходных данных для расчета показателей территориальной лекарственной устойчивости и обеспечение достоверности лабораторных данных [21].

В настоящее время классическая российская и зарубежная эпидемиологические школы имеют устоявшуюся терминологию [3, 15, 21, 22]. Тем не менее, в отечественной фтизиатрии до сих пор существуют разночтения в понятиях и терминах для описания распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью [4].

Проблемы терминологии

Важнейшим понятием при описании инфекционного процесса является устойчивость циркулирующего штамма возбудителя, выделенного у впервые выявленного больного туберкулезом в период диагностики, т.е. до начала лечения. Другим важнейшим понятием является устойчивость возбудителя, приобретаемая в процессе лечения. На практике же активно используется понятие первичной устойчивости. Однако, при отсутствии правил учета первичной устойчивости этот показатель не эффективен.

Понятие первичной устойчивости стало собирательным: оно включало как реальную первичную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных, так и лекарственную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных в ходе химиотерапии (по сути – приобретенная лекарственная устойчивость). При отсутствии строгого контроля зачастую на учет как впервые выявленные также брались больные с предшествующей историей противотуберкулезной химиотерапии. Не редко оказывалось, что данные о территориальной распространенности лекарственной чувствительности, собираемые в оргметодотделах, и получаемые в бактериологических лабораториях, существенно не совпадали в силу разного учета больных как впервые выявленных. Иногда в отдельных территориях статистические показатели принимали парадоксальное значение. Например, эффективность лечения больных с МЛУ оказывалась выше, чем показатели для впервые выявленных больных [17]; распространенность МЛУ среди больных с рецидивами была ниже, чем среди впервые выявленных больных [19]. В процессе кураторских визитов и бесед с фтизиатрами выяснялось, что иногда статус МЛУ больного определялся по клиническим результатам (так называемая «клиническая» устойчивость), что является недопустимым для определения эпидемиологических показателей.

Таким образом, при формировании показателей распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза необходимо строго использовать понятия, описанные в регламентирующих документах [12, 14].

Существует три группы терминов, используемых при описании распространения лекарственной устойчивости. В первую группу входят понятия для характеристики больных, для которых проводятся тесты на лекарственную устойчивость. К ним относятся пациенты с бактериовыделением, установленным методом посева:

• Ранее не леченный больной – впервые выявленный больной, зарегистрированный на лечение, ранее не принимавший противотуберкулезные препараты или принимавший их менее одного месяца.
• Ранее леченный больной – пациент, зарегистрированный на повторное лечение, который ранее принимал противотуберкулезные препараты в течение периода, превышающего один месяц.

Для оценки показателей исходов химиотерапии группа ранее леченных больных разбивается на:

• ранее леченный больной с рецидивом туберкулеза и
• остальные случаи повторного лечения.

Ко второй группе относятся понятия, характеризующие штаммы микобактерий туберкулеза, выделенные от одного больного, по результатам тестов на лекарственную чувствительность:

• Лекарственная устойчивость МБТ (ЛУ МБТ) – наличие лекарственно устойчивых штаммов МБТ в выделенной культуре.
• Первичная лекарственная устойчивость - устойчивость МБТ у впервые выявленного больного, ранее не леченного или принимавшего противотуберкулезные препараты менее одного месяца (относится к ранее не леченным больным).
• Вторичная лекарственная устойчивость - устойчивость МБТ у пациентов после противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, на момент регистрации повторного курса химиотерапии(относится к ранее леченным больным).
• Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – наличие у пациента культуры МБТ, устойчивой как минимум к изониазиду и рифампицину.
• Комбинированная лекарственная устойчивость – наличие у пациента культуры МБТ, устойчивой к более чем одному противотуберкулезному препарату, за исключением множественной лекарственной устойчивости.
• Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ)– наличие у пациента культуры МБТ, устойчивой как минимум к изониазиду, рифампицину, офлоксоцину и одному из внутривенных противотуберкулезных препаратов (каномицин или каприомицин).
• Спектр лекарственной устойчивости – характеристика МБТ по устойчивости к каждому из противотуберкулезных препаратов первого и/или второго ряда.

В третью группу терминов входят показатели лекарственной чувствительности популяции микобактерий туберкулеза, циркулирующей на определенной территории. К ним относятся:

• Частота первичной лекарственной устойчивости. Показатель рассчитывается как отношение количества впервые выявленных больных туберкулёзом с первичной лекарственной устойчивостью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность, и характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза.
• Частота лекарственной устойчивости среди ранее леченых случаев туберкулеза. Показатель рассчитывается как отношение количества устойчивых культур МБТ к числу штаммов, исследованных на наличие лекарственной устойчивости у больных, зарегистрированных на повторное лечение после неудачного курса химиотерапии или рецидива. По сути является показателем приобретенной устойчивости на момент регистрации больных на повторное лечение.
• Частота множественной и широкой лекарственной устойчивости рассчитывается аналогичным образом для отдельных групп больных (впервые выявленных, ранее леченных больных и ранее леченных больных с рецидивами)

Следует отметить, что приведенные термины приняты и используются в международной практике (Всемирной организацией здравоохранения, Международным союзом борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких, Комитетом зеленого света и др.), что позволяет получать сопоставимые результаты и находиться в одном формате исследований [5, 24].

На рисунке 1 приведена схема формирования выборки для определения лекарственной устойчивости.

Следует обратить внимание на то, что среди всех получаемых лабораторией результатов по лекарственной чувствительности для расчета эпидемиологических показателей учитываются только результаты, полученные из диагностического материала на первом месяце после регистрации больного для лечения, как это отображено на приведенной схеме.

Репрезентативность исходных данных.

Обычно предполагается, что учет всех собранных данных по территории означает их репрезентативность, но в случае с определением показателей лекарственной чувствительности МБТ это не всегда так. Во-первых, в силу многоступенчатости процесса получения данных реальные эпидемические процессы отражаются в искаженном виде (эффективность выявления бактериовыделителей в лучших случаях составляет 70%, а часто - менее 50%; охват тестами на лекарственную устойчивость составляет 70-90% всех бактериовыделителей; кроме того, результаты теста на лекарственную чувствительность являются следствием качества лабораторной работы, которое зачастую не контролируется). Во-вторых, на практике отсутствие данных по бактериовыделению и по лекарственной чувствительности, как правило, отождествляется с отрицательными результатами исследований. В-третьих, выявление бактериовыделителей по территории субъекта РФ, как правило, идет не равномерно, поэтому представленность таких данных для учета распространенности лекарственной чувствительности может не отражать реальные эпидемиологические процессы.

Несоблюдение принципа репрезентативности исходных данных приводит к неестественному разбросу значений показателя распространения туберкулеза с МЛУ в различных субъектах России, как это видно в статистических отчетах за последние годы. Так, например, разброс распространения МЛУ составлял в 2006 году от 3% (Смоленская, Курская, Амурская области, Краснодарский край) до 80% (Эвенкийский АО) [18].

В свете вышесказанного, при расчете территориального показателя необходимо из стихийно получаемой выборки больных сформировать вторичную выборку по принципу равномерной представленности больных из отдельных районов (репрезентативности по районам) [7].

На практике это означает следующее. Во-первых, необходимо рассчитать квоты на число включаемых в анализ больных для каждого района (где проводятся бактериологические исследования) на основе показателей заболеваемости в районах и числа выявленных бактериовыделителей. То есть, для расчета территориального показателя лекарственной устойчивости должна формироваться вторичная выборка из всех имеющихся результатов определения лекарственной устойчивости.

В районе с наименьшим числом бактериовыделителей в расчет показателей включаются приемлемые результаты всех проведенных исследований. Квоты для остальных районов рассчитываются в соответствии с принципом равномерной представленности больных из всех районов. В этом случае общее число исследований, включаемых в расчет показателей, будет меньше имеющегося числа больных с результатами лекарственной чувствительностью. В выборку для расчета территориального показателя результаты включаются с соблюдением пропорции положительных результатов.

Например, пусть в трех районах какого-то региона уровень заболеваемости населения туберкулезом составляет 50, 70 и 100 больных на 100 тыс. населения, при этом район с наибольшей заболеваемостью является самым маленьким. Предположим, в этих районах выявлено 70, 50 и 40 больных, при этом число бактериовыделителей составляет 40, 40 и 20 человек (Табл. 1).

Таблица 1

Пример расчета территориального показателя лекарственной устойчивости среди впервые выявленных больных

Наименьшее число бактериовыделителей выявлено в третьем районе, поэтому расчет квот будет осуществляться на основе соотношений, найденных для третьего района. Так, при уровне заболеваемости 100 учитывается 20 бактериовыделителей, тогда при уровне заболеваемости 50 должно учитываться 10 бактериовыделителей, а при уровне заболеваемости 70 – 14 бактериовыделителей.

Среди учитываемых результатов тестов на лекарственную чувствительность доля положительных для каждого региона должна сохраняться. То есть, в первом районе при соотношении положительных и отрицательных результатов теста как 1:7 в квоту войдет 1 положительный и 9 отрицательных результатов. Во втором районе при соотношении положительных и отрицательных результатов теста как 3:16 в квоту войдет 3 положительных и 11 отрицательных результатов.

Тогда величина территориального показателя лекарственной чувствительности, полученная с соблюдением принципа репрезентативности данных по районам, будет на треть больше, чем его оценка на основе всех собранных результатов тестов.

Такой подход предусматривает ведущую роль оргметодотделов федеральных и территориальных противотуберкулезных учреждений при организации мониторинга показателей распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза.

Учет территориальной репрезентативности должен проводиться для оценки показателя у впервые выявленных больных. Целесообразность учета территориальной репрезентативности при оценке показателя ЛУ у ранее леченных больных должен быть предметом отдельного исследования, поскольку приобретенная устойчивость МБT к противотуберкулезным препаратам в большей мере зависит от качества лечения, нежели является характеристикой эпидемиологической ситуации.

Для бактериологических лабораторий это также означает дополнительный этап классификации результатов. Следует добавлять маркировку для тех результатов, которые могут быть включены оргметодотделами во вторичную выборку для расчета территориальных показателей лекарственной устойчивости. К ним относятся только те результаты, которые удовлетворяют требованиям обеспечения достоверности лабораторных исследований. Это означает соблюдение следующих правил:

1. Не включать результаты лекарственной чувствительности при объеме роста МБТ менее 5 КОЕ при первичном посеве, поскольку при таком количестве выросших колоний результаты устойчивости имеют недостаточную точность и большом числе случаев (о 10 до 30% в зависимости от препарата) не совпадают при повторном тесте на лекарственную чувствительность.
2. Не включать результаты лекарственной чувствительности в случае регистрации критической чувствительности МБТ (когда рост на пробирке с противотуберкулезным препаратом близок к 20 КОЕ), что также ведет к большим ошибкам при повторных тестах на лекарственную чувствительность (до 25%).

Репрезентативность данных означает не только их контролируемое количество, но и соблюдение единого порядка их получения во всех регионах. Сбор исходных данных должен осуществляться в районных туберкулезных диспансерах и микробиологических лабораториях, на базе которых проводится лечение больных. Исследование лекарственной чувствительности МБТ для больных с целью формирования показателей должно осуществляться преимущественно в центральных территориальных (региональных) лабораториях. Там же должна проводиться видовая идентификация культур для всех больных.

На уровне головных территориальных ПТУ формирование отчетных показателей осуществляется в два этапа. На первом этапе все результаты лабораторных исследований напрямую поступают в оргметодотделы для учета больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом. На втором этапе происходит формирование репрезентативной выборки данных для расчета территориальных показателей распространения ЛУ. Эту деятельность осуществляется оргметодотделам.

За расчет и перерасчет квот должен отвечать оргметодотдел и проводить его по единой методике. Там же должна вестись соответствующая учетно-отчетная документация для оценки территориальных показателей распространения ЛУ. В отчетную форму должны включаться как оцененные значения показателей территориальной распространенности МЛУ, ШЛУ, спектр устойчивости, так и общее число исследований лекарственной чувствительности, число включенных в расчет показателей больных, число положительных результатов по МЛУ и ШЛУ при определении первичной и приобретенной устойчивости. Последние значения нужны для расчета среднероссийских показателей. На федеральный уровень должны отправляться данные, полученные в результате работы оргметодотделов по окончании второго этапа работы.

Обеспечение достоверности лабораторных данных

Система обеспечения достоверности лабораторных данных является многоуровневой скоординированной системой контроля организационных, лабораторных, статистических методов. Она заключается в контроле качества ведения документации, внутрилабораторном контроле качества исследований, внешнем контроле качества исследований, контроле оценок статистических показателей.

В нашей стране контролю качества ведения документации уделяется недостаточно внимания, хотя практика обеспечения качества данных принята во всем мире [22, 25]. Она включает в себя как минимум:

• проведение регулярной сверки собираемой учетной информации в организационно-методических отделах и бактериологических лабораториях на территориальном уровне; как правило, 1 раз в 2 -4 недели, в зависимости от объема данных;
• ведение территориального регистра всех больных с МЛУ и ШЛУ;
• выборочный контроль передаваемых данных, на федеральном и региональном уровнях (выборочный контроль списков больных с МЛУ и ШЛУ, а также некоторой выборки больных с чувствительными и устойчивыми культурами МБТ).

Из-за отсутствия твердых требований к качеству лабораторных исследований достоверность их результатов в некоторых случаях невозможно оценить объективно. Согласно официальным данным, более 380 микробиологических лабораторий проводят анализы на чувствительность возбудителя туберкулеза к противотуберкулезным препаратам, но при этом в разных лабораториях применяются методики, результаты которых могут оказаться несопоставимыми между собой. Во многих случаях лабораторные данные о лекарственной чувствительности МБТ получают без соблюдения лабораторных стандартов [13].

Помимо формальных требований к качеству лабораторных исследований необходимо учитывать особенности методик проводимых тестов, объективно не позволяющих достичь требуемой точности исследований (95%). В первую очередь это касается олигобациллярных больных, которых необходимо исключать из расчета территориальных показателей лекарственной устойчивости.

По данным обследования лабораторий, проведенного в ходе кураторских визитов и анкетирования, используемые в бактериологических лабораториях критические концентрации препаратов для определения лекарственной чувствительности МБТ вдвое отличались как в одну, так и в другую сторону от рекомендуемых стандартов. Было выяснено, что правила расчетов разведения препаратов для постановки тестов в большинстве лабораторий не соблюдаются, что ведет к искажению результатов [11].

Чтобы не превысить задаваемую ошибку измерения, необходимо:

• обеспечение точности результатов тестов на лекарственную чувствительность: не менее 95% соответствия результатов тестов к изониазиду и рифампицину и не менее 85% соответствия результатов тестов к этамбутолу и стрептомицину, для чего необходимо обеспечить регулярное участие лаборатории в циклах внешней оценки качества на основе тест-панели аттестованных культур МБТ;
• минимизация ошибки лабораторного определения ЛУ МБТ (не более 5% для штаммов МБТ с МЛУ) независимо от используемого метода, для чего следует максимально централизовать исследования на ЛУ МБТ. При этом все лаборатории должны участвовать в циклах внешней оценки качества.

Очевидно, что во всех регионах лабораторные тесты на лекарственную чувствительность МБТ должны проводиться по единой стандартизованной методике и, преимущественно, в головных территориальных лабораториях ПТУ субъектов Федерации.

Значимость проблемы качества лабораторных исследований определяется сложностью метода определения лекарственной чувствительности МБТ. От процедуры получения мокроты от больного до заключения бактериологической лаборатории о чувствительности или устойчивости выделенной культуры МБТ выполняется ряд отдельных последовательных процедур. На каждой из них есть своя вероятность ошибки. Накопленная ошибка к моменту получения результата теста в настоящее время составляет около 30%. В лучшем случае при устранении ошибок, зависящих от качества лабораторной работы, накопленная ошибка составит 10%, на самом деле достижимым можно считать уровень ошибки для разных противотуберкулезных препаратов от 12 до 17% (Табл. 2).

Таблица 2

Формирование накопленной ошибки определения лекарственной устойчивости образца от одного больного

Рассмотренная ситуация подчеркивает важность проблемы обеспечения высокого качества работы бактериологических лабораторий и постановки ими тестов на лекарственную чувствительность микобактерий.

Для обеспечения качества лабораторных данных о лекарственной чувствительности во всех регионах страны, требуется создать гарантированную систему постоянного контроля качества лабораторных исследований для бактериологических лабораторий ПТУ. Контроль качества исследований должен осуществляться на всех уровнях [8]. Все бактериологические лаборатории должны проводить тесты внутренней и внешней оценки качества исследований. Внешняя оценка качества исследований в лабораториях должна проводиться как на основе единой референс-панели штаммов МБТ, так и в форме выборочного контроля культур.

При наличии неудовлетворительных результатов внешней оценки качества исследований расчет среднероссийских показателей должен проводиться дважды: с учетом и без учета результатов исследований в субъектах РФ, в которых были такие результаты.

Для обеспечения качества лабораторных исследований на федеральном уровне необходима постоянно действующая система внешнего контроля качества, интегрированная в международную систему внешней оценки качества лабораторной диагностики туберкулеза. Сложившаяся на сегодняшний день практика подготовки тест-панели культур МБТ для ФСВОК бактериологами общего профиля, без достаточного опыта во фтизиобактериологии, приводит к определенным системным ошибкам в результате использования иных методик определения лекарственной чувствительности, несоблюдения правил подготовки питательных сред, пересева культур МБТ и т.д. [11]. К тому же, курирующие лаборатории лишаются возможности оказывать помощь в этом разделе работ.

Таким образом, для обеспечения достоверности оценки показателя распространенности ЛУ МБТ необходимо строгое соблюдение технологии формирования показателя. На сегодняшний день это означает необходимость ряда дополнений в организацию противотуберкулезной службы.

Необходимо введение дополнительных функций для оргметодотделов и для бактериологических лабораторий как в головных противотуберкулезных учреждениях, так и федеральных профильных НИИ. Правила сбора репрезентативных данных должны контролироваться оргметодотделами головных противотуберкулезных учреждений субъектов РФ. Разработка и внедрение этих правил должна осуществляться курирующими профильными НИИ.

Для координации деятельности отдельных референс-лабораторий нужен специальный единый методический центр по внешней оценке качества исследований. Целесообразно организовать такой методический центр при МЗ РФ.

Реализация названных принципов организации мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза позволит получить репрезентативные данные распространения лекарственно устойчивых форм МБТ, что позволит определить возможность внедрения современных лечебных технологий, разработать государственную стратегию лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, создать предпосылки для использования в борьбе с туберкулезом опыта и возможностей международных организаций.

Очевидно, что для их реализации необходима определенная гармонизация лабораторных исследований и полноценный обмен информацией с УИН.

Список сокращений

Список литературы

• Балабанова Я.М., Радди М., Грэм К., Маломанова Н.А., Елизарова Э.Д., Кузнецов С.И., Гусарова Г.И., Захарова С.М., Мелентьев А.С., Крюкова Э.Г., Федорин И.М., Голышевская В.И., Дорожкова И.Р., Шилова М.В., Ерохин В. В., Дробневский Ф. Анализ факторов риска возникновения лекарственной устойчивости у больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов в Самарской области России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 5. - С. 25-31.
• Баранов А.А., Марьяндышев А.О., Низовцева Н.И., Опарина Е.Н., Преснова С.Э., Гвоздовская Л.А., Маркелов Ю.М., Трекин И.А., Тунгусова О.С., Маннсокер Т. Распространение первичной лекарственной устойчивости при туберкулезе в четырех административных территориях Северо-Западного федерального округа Российской Федерации // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2006. - №12. - С. 9-12.
• Беляков В.Д Эпидемический процесс (теория и метод изучения).- Л.: Медицина, 1964.- 238 с.
• Богородская Е. М., Стерликов С. А., Попов С. А. Проблемы формирования эпидемиологических показателей по туберкулезу // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 7. – C. 8-14.
• Биглхол Р. Основы эпидемиологии. ВОЗ. Женева, 1994.- С.1-16.
• Вишневский Б.И. Основные направления работы лаборатории мик­робиологии туберкулеза // Туберкулез: проблемы диагностики, лечения и профилактики. - СПб., 2003. - С. 34-38.
• Власов В.В. Эпидемиология в современной России // Международный журнал медицинской практики. – 2001, №2:. – С.27-29.
• Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. М: Медицина 1988. - 245 с.
• Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России 1979-1998 гг. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2000.- №5. –С.19-22
• Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотубркулезной помощи населению // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2001.- №2. –С.18-20.
• Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Антонова Н.В., Казаков А.C. Основные проблемы региональных бактериологических лабораторий противотуберкулезных учреждений // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 5. - С. 29-35.
• Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Богородская Е.М. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в регионах Российской Федерации // Информационное письмо (направлено в субъекты за № 10-11/06-6013 от 18 мая 2007 Росздрав 2008). - 8с.
• Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П. Пути оптимизации лабораторной диагностики туберкулеза. // Справочник заведующего КДЛ, 2008, №12, С.17-28.
• Приказ МЗ РФ от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»
• Руководство по эпидемиологии инфекqционных болезней. — Т. 1. Под ред. В.И. Покровского. - М.: Медицина, 1993. - 373 с.
• Севастьянова Э.В., Петрова Л.В. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Республике Марий Эл // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2008.- №9. –С.13-26.
• Шилова М.В. Туберкулез в России в 2002 г., 2004 г. Краснодар, 109 с.
• Шилова М.В. Туберкулез в России в 2006 году, М., 2007. – 100 с.
• Шилова М.В. Туберкулез в России в2003 г., 2004 г. М.: Фолиум, 104 с.
• Wright A., Bai G., Barrera L., Boulahbal F., Martín-Casabona N., Gilpin C., Drobniewski F., Havelková M., Lepe R., Lumb R., Metchock B., Portaels F., Rodrigues M., Rüsch-Gerdes S., Deun A., Vincent V., Leimane V., Riekstina V., Skenders G., Holtz T., Pratt R., Laserson K., Wells C., Cegielski P., Shah N. S. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with Extensive Resistance to Second-Line Drugs - Worldwide, 2000—2004. Stop TB Dept, WHO, http://www.cababstractsplus.org/abstracts/Abstract.aspx?AcNo=20063065852
• Hennekens C.H., Buring J.E. Epydemiology in medicine (eds. MMMayrent S.L.). – Little, Brown and Company Boston/Toronto. – 1987. - 383 p.
• Rieder H.L. Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control. First edition. - 1999. – Paris: IUATLD - 162 p.
• WHO. Anti-Tuberculosis Drug Resistance in The World. Report №3, WHO/HTM/TB/2004. – Geneva, 2004. – 299 p.
• WHO. Guidelines for Surveillance of Drug Resistance in Tuberculosis, WHO/CDS/TB/2003. – Geneva, 2003. – 320 p.
• World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2006. (WHO/HTM/TB/2006.361). 

Сабгайда Тамара Павловна, e-mail: This e-mail address is being protected from spam bots, you need JavaScript enabled to view it

Write Comment

Please keep the topic of messages relevant to the subject of the article. Personal verbal attacks will be deleted. Please don't use comments to plug your web site. Such material will be removed. Just ensure to *Refresh* your browser for a new security code to be displayed prior to clicking on the 'Send' button. Keep in mind that the above process only applies if you simply entered the wrong security code.
Name:
E-mail
Comment:
Code:*