Sterlikov S.A.^1,2, Aksenova V.A.¹, Bogorodskaya E.M.¹, Puchkov K.G.^2
1Research Institute of Phthisiopulmonology of the Moscow Sechenov’s Medical Academy
²Federal Public Health Institute 

Traditional approaches to chemoprophylaxis and preventive therapy of latent TB-infection in Russia don’t provide statistical reliable reduction of the risk of the disease tuberculosis. Required development of new organizing-methodical and clinical approaches to chemoprophylaxis and preventive therapy of latent TB-infection in children and adolescents from groups of the risk on TB disease. Expedient is an allocation of the separate group of the risk: children and adolescents from MDR-TB sick contact.

Превентивная терапия лиц с латентной туберкулёзной инфекцией (ЛТБИ) является важным компонентом многих национальных программ борьбы с туберкулёзом. Эффективность превентивной терапии ЛТБИ безусловно доказана в странах с низкой распространенностью туберкулёза [1]. В национальной программе Российской Федерации по борьбе с туберкулёзом превентивной терапии отводится весьма скромное место. Тем не менее, проведение химиопрофилактики (прием противотуберкулёзных препаратов лицами, не инфицированными МБТ) и превентивной терапии (прием противотуберкулёзных препаратов лицами с различными проявлениями ЛТБИ) требует значительных финансовых ресурсов. Из всех контингентов ПТД, которым назначались противотуберкулёзные препараты, абсолютное большинство (56,9%) составляли лица, получающие химиопрофилактику и превентивную терапию [2].

Большое значение имеет и специфика подхода к превентивной терапии в РФ. Методики проведения химиопрофилактики и превентивной терапии не отражены в основном нормативном документе, по которому работают врачи-фтизиатры в РФ (Приказ МЗ РФ № 109 от 23.03.03 г.). Предыдущим нормативным документом (Приказ МЗ РФ № 324 от 22.11.95 г.) было рекомендовано проведение химиопрофилактики изониазидом в течение 3-х месяцев детям и подросткам из групп риска по заболеванию туберкулёзом. Вышедшее в 2007 году. Национальное руководство по фтизиатрии предлагает альтернативные режимы химиопрофилактики и превентивной терапии. Однако наибольшее распространение в РФ получила химиопрофилактика и превентивная терапия ЛТБИ единственным противотуберкулёзным препаратом – изониазидом в течение трех месяцев. По данным отечественных исследователей, такой подход позволяет снизить заболеваемость туберкулёзом в 5-7 [13] или 7-8 раз [9]. По мнению зарубежных исследователей, эффективная химиопрофилактика изониазидом должна продолжаться не менее 6 месяцев, что позволяет снизить частоту развития активного туберкулёза в среднем на 60% [3, 4, 5]. Меньшая продолжительность курсов превентивной терапии изониазидом приводит к недостаточной их эффективности [3]. Дальнейшие исследования показали, что короткие альтернативные режимы, такие как рифампицин в течение 3-х мес., изониазид + рифампицин в течение 3-х мес., рифапентин 1 раз в неделю в течение 3-х мес. могут обладать большей эффективностью, нежели 6-и месячное лечение изониазидом [6, 7, 8].

Другим важным компонентом является контролируемый прием противотуберкулёзных препаратов при проведении превентивной терапии. По данным зарубежных исследователей, эффективность режима превентивной терапии изониазидом в течение 12 месяцев у лиц, принявших за этот период не менее 80% назначенных доз возрастает до 90% [5]величивается доидом в течение 12 мес. ролируемый прием противотуберкулёзных препаратов при проведении превентивной терапии. пол.

Большое значение для эффективности превентивной терапии туберкулёза имеет распространение туберкулёзной инфекции среди населения и уровень туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью. По мнению зарубежных специалистов, в регионах с высоким уровнем инфицированности населения существует возможность реинфекции, которая может свести на нет результаты превентивного лечения [10].

При контакте с больным, выделяющим лекарственно устойчивые микобактерии, рекомендованы различные режимы превентивной терапии. Так, при наличии лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, рекомендуется применять рифампицин в течение 6 мес., иногда – с добавлением этамбутола [10], однако при этом возможно приобретение лекарственной устойчивости МБТ к данным препаратам [11]. При контакте с больным, выделяющим МЛУ МБТ, для превентивной терапии рекомендуется применять не менее двух противотуберкулёзных препаратов, к которым сохранена чувствительность в течение 6-12 месяцев [12]. О возможности применения препаратов резервного ряда при проведении химиопрофилактики детям из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ, говорят и отечественные авторы [13].

Таким образом, приходится констатировать, во-первых, наличие разных подходов к проведению химиопрофилактики и превентивной терапии ЛТБИ в Российской Федерации и за рубежом, во-вторых, значительные различия при оценке эффективности проводимых профилактических мероприятий, и, в-третьих – отсутствие единого подхода к проведению превентивной терапии ЛТБИ у детей из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые МБТ. Вышеперечисленное делает актуальным проведение мониторинга применяющихся в Российской Федерации схем химиопрофилактики и оценки их эффективности по единому критерию.

Материалы и методы.

Анализировались сведения о детях и подростках, получавших курсы химиопрофилактики и превентивной терапии. Работа была проведена в рамках государственных контрактов Российского общества фтизиатров и мониторинга Центрального, Южного и Приволжского федеральных округов. Для сбора данных были отправлены письма-запросы в субъекты РФ, расположенные в вышеуказанных округах. В разработку были взяты сведения, полученные из 37 субъектов РФ (Брянской, Воронежской, Ивановской, Калужской, Костромской, Курской, Липецкой, Московской, Орловской, Рязанской, Смоленской, Тамбовской, Тверской, Тульской, Ярославской, Астраханской, Волгоградской, Ростовской, Нижегородской, Оренбургской, Пензенской, Самарской, Саратовской, Ульяновской областей, Республик: Адыгея, Дагестан, Чечня, Кабардино-Балкария, Калмыкия, Северная Осетия – Алания, Башкортостан, Марий-Эл, Мордовия, Татарстан, Чувашия, а также Краснодарского и Ставропольского краев). Население вышеуказанных субъектов составляет в сумме около 69 411 тыс. человек, т.е. почти половину (48,6%) от численности населения РФ, что говорит о репрезентативности выборки. Сведения анализированы с использованием единой базы данных в отделе организации противотуберкулёзной помощи НИИ Фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова.

В ходе мониторинга впервые за последние 20 лет был проведен сбор и анализ данных о схемах химиопрофилактики и превентивной терапии ЛТБИ у детей и подростков из IV и VI групп диспансерного наблюдения (ГДН), применяющихся в трех федеральных округах Российской Федерации – Центральном, Южном и Приволжском с оценкой их эффективности. Критерием эффективности химиопрофилактики (превентивной терапии) являлось отсутствие случая заболевания туберкулёзом у ребенка (подростка), получавшего химиопрофилактику (превентивную терапию). Для оценки эффективности химиопрофилактики были сформированы 4 группы детей и подростков:

• дети (подростки), получавшие химиопрофилактику или превентивную терапию (ХПиПТ) и заболевшие туберкулёзом;
• дети (подростки), получавшие ХПиПТ и не заболевшие туберкулёзом;
• дети (подростки), не получавшие ХПиПТ и не заболевшие туберкулёзом;
• дети (подростки), не получавшие ХПиПТ и заболевшие туберкулёзом.

В указанных группах рассчитывался относительный риск заболевания туберкулёзом с использованием четырехпольной таблицы частот с расчетом достоверности различий.

Химиопрофилактика (превентивная терапия) считалась эффективной в случае, если различия относительного риска возникновения заболевания туберкулёзом между группами детей (подростков) получавших и не получавших ХПиПТ были достоверными (p<0,05).

Всего были изучены сведения о 125176 детях и 25527 подростках из I, IV и VI групп диспансерного наблюдения.

Результаты и обсуждение

Наиболее распространенной схемой химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёза в 2006 году по-прежнему оставалась монотерапия изониазидом, которая была назначена 58,1% детей и подростков. Достаточно широко применялась превентивная терапия с использованием трехмесячного курса по схеме изониазид + пиразинамид (33,1%). Сочетание изониазид + этамбутол применялось у 4,8%, а изониазид + рифампицин – у 3,6% детей и подростков. Индивидуализированные схемы превентивной терапии применялись у 0,4%.

Рис. 1. Схемы химиопрофилактики и превентивной терапии, применявшиеся у детей и подростков в 2006 году

При этом отмечались определенные «предпочтения» при назначении режимов ХПиПТ у детей и подростков из различных ГДН, которые представлены на графике (рис. 2).

Рис. 2. Частота назначения различных схем химиопрофилактики и превентивной терапии у детей и подростков из различных групп диспансерного наблюдения в 2006 году

Из графика видно, что частота назначения превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции по схеме 3H была наибольшей у детей и подростков из VI-А ГДН. Остальные схемы превентивной терапии (3(6)HZ, 3(6)HE, 3HR) чаще всего назначались детям и подросткам из VI-Б ГДН.

Из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ, на учет в VI-а ГДН было взято 524 ребенка и 212 подростков (4,3% и 5,4% от численности IV-а группы, соответственно). Небольшое количество детей и подростков из этой группы по сравнению с общим числом больных, выделяющих МЛУ МБТ, объясняется тем, что их учет и индивидуальное ведение не регламентировано официальными нормативными документами.

Рис. 3. Режимы химиопрофилактики и превентивной терапии, применявшиеся у детей и подростков из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ, в 2006 году

По-видимому, этим же объясняется и то, что более чем половине детей и подростков из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ, были проведены заведомо неэффективные курсы превентивной терапии (изониазид (53,6%) или изониазид + рифампицин (7,6%)). Индивидуализированные режимы превентивной терапии были проведены лишь 20,9% детей и 16,4% подростков, из контактов с больными, выделяющими МЛУ МБТ. Очевидно, следует рассмотреть вопрос о выделении дополнительной «группы риска» для детей и подростков с риском инфицирования МЛУ МБТ и разработать методики проведения химиопрофилактики и превентивной терапии в этой группе.

При оценке эффективности ХПиПТ у детей и подростков вышеописанным методом выяснилось, что относительный риск (rr) развития заболевания туберкулёзом как у детей, получавших химиопрофилактику или превентивную терапию (234 случая заболевания туберкулёзом из 15030 детей, получавших ХПиПТ), так и у детей, не получавших её (30 из 10146 детей, наблюдавшихся в IV и VI ГДН) примерно одинаковый (rr1=1,00; rr2=1,00), а разница между этими группами статистически недостоверна (р>0,05). Аналогичная ситуация имеет место и у подростков: из 23499 подростков, получавших ХПиПТ заболело туберкулёзом 145 человек, а из 2028 подростков, не получавших этих курсов заболело 13 человек (rr1=0,99; rr2=0,99). Разница риска развития заболевания между этими группами также статистически недостоверна. Также статистически недостоверна разница между группами детей и подростков, получавших курсы ХПиПТ и не получавших этих курсов из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ (из 388 детей из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ и получавших при этом ХПиПТ заболело 10 человек, а из 15 детей, не получавших курсы ХПиПТ заболел 1 человек – rr1=0,97; rr2=0,94; p>0,05. Из 133 получавших курсы ХПиПТ подростков из контакта с больными, выделяющими МЛУ МБТ заболело 9 человек, а из 12 подростков, не получавших эти курсы – 1 человек; rr1=0,94; rr2=0,92; p>0,05).

В ходе исследования мы рассмотрели эффективность различных схем химиопрофилактики и превентивной терапии по критерию предотвращения заболевания туберкулёзом. На первый взгляд, может показаться парадоксальным тот факт, что монотерапия изониазидом была более эффективной, чем остальные схемы химиопрофилактики и превентивной терапии: риск возникновения заболевания у детей и подростков, получавших химиопрофилактику и превентивную терапию по схеме 3H был достоверно более низким, чем у детей из контрольной группы (для детей rr1=0,999; rr2=0,997; p<0,05, а для подростков rr1=1,00; rr2=0,99; p<0,05). Однако эта эффективность мнимая, обусловленная неоднородностью контрольной группы и группы детей, получавших ХПиПТ изониазидом, поскольку данный режим назначался в основном детям и подросткам из IV-А ГДН (частота назначения схемы 3H в этой группе составила 67,8%), в которой туберкулёз развивался сравнительно редко. У детей из контактов с больными туберкулезом (IV ГДН) частота назначения химиопрофилактики по схеме 3H составила около 50%. Очевидно, что ХПиПТ по схеме 3H назначалась детям с меньшим риском развития заболевания, что не позволяет говорить о большей эффективности монотерапии изониазидом по сравнению со схемами, включающими в себя изониазид в тех же дозировках совместно с другими препаратами.

При подсчете эффективности схемы 3(6)HZ не было выявлено достоверной разницы между частотой заболевания детей и подростков, получавших ХПиПТ по данной схеме, и детей и подростков, не получавших ХПиПТ. Это вполне объясняется тем фактом, что пиразинамид оказывает влияние на возбудителя туберкулёза только в условиях кислой среды. Это возможно лишь при наличии активного туберкулёзного воспаления с казеозным некрозом; данный препарат практически не действует на возбудителя в отсутствии этого условия, т.е. при латентной туберкулёзной инфекции. С этих позиций представляется нецелесообразным назначение данной схемы для химиопрофилактики у неинфицированных МБТ детей и подростков из IV-А ГДН (46,7%).

Схема 3(6)HE была эффективна у детей (rr1-0,999; rr2=0,997; p<0,05) и неэффективна у подростков (rr1=0,99; rr2=0,99; p>0,05).

При подсчете эффективности схемы 3HR не было выявлено достоверных различий частоты развития заболевания по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, несмотря даже на некоторую неоднородность сравниваемых групп, можно предполагать, что существующая стратегия к химиопрофилактике и превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции у детей и подростков является неэффективной.

Одним из главных факторов, предопределяющих неэффективность существующих подходов к химиопрофилактике и превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции, является отсутствие контролируемого приема противотуберкулёзных препаратов при проведении ХПиПТ. Противотуберкулёзные препараты часто выдаются на руки родителям детей, которые, как правило, не обеспечивают соблюдение режима приема. В результате, назначенный курс дети и подростки получают частично, что не только не дает положительного защитного эффекта, но и является фактором риска селекции лекарственно устойчивых штаммов МБТ.

Другой возможной причиной неэффективности ХПиПТ является значительная распространенность трехмесячных курсов терапии изониазидом или изониазидом и пиразинамидом (что в условиях отсутствия кислой казеозной среды идентично монопрофилактике изониазидом). Данный подход (при условии жесткого контроля приема препарата) был эффективен в 70-е годы XX столетия [15], когда распространенность МБТ с первичной лекарственной устойчивостью к изониазиду была относительно невелика. Было бы наивно предполагать, что эта методика будет сохранять свою эффективность в современных условиях, когда распространенность МБТ с лекарственной устойчивостью к изониазиду достаточно высока.

Третьей возможной причиной неэффективности ХПиПТ является ошибочный подход к назначению курсов превентивной терапии в раннем периоде первичной туберкулёзной инфекции. Нередко курсы превентивной терапии назначаются почти через год (или более длительный период времени) от момента выявления инфицирования, в то время как оптимальным периодом для проведения превентивной терапии являются первые 6 мес. после выявления инфицирования [15, 16].

Следует учитывать также, что у части детей и подростков курсы химиопрофилактики проводились в условиях неполной изоляции от источников туберкулёзной инфекции, что приводило к реинфекции и неэффективности курсов терапии.

Рассмотренная нами проблема имеет не только медико-биологические, но и социально-экономические последствия. По данным ф. 33 Росстата, в 2007 году было проведено 141 518 курсов химиопрофилактики детям и подросткам из контактов с больными туберкулёзом. Кроме того, в соответствии с Приказом МЗ РФ № 109 от 23.03.03 г. еще 428 151 детей и подростков из VI ГДН подлежали превентивной терапии латентной туберкулёзной инфекции. Если допустить, что всем этим детям и подросткам проводились курсы по тем же схемам, что и в указанных субъектах РФ, предполагая продолжительность курса не более 90 дней, и не более чем однократно, то расходы препаратов на проведение курсов химиопрофилактики и превентивной терапии составят 51 275 880 доз изониазида, 16 534 666 доз пиразинамида, 2 478 697 доз этамбутола, 1 706 959 доз рифампицина.

Очевидно, что подобные расходы препаратов на проведение столь массовых мероприятий, эффективность которых сомнительна, представляют серьезную финансовую нагрузку на здравоохранение. Следовательно, имеется необходимость проведения проспективных контролируемых исследований, направленных на разработку эффективных методов превентивной терапии.

Выводы:

В сложившихся эпидемических условиях существующие подходы к проведению химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёза устарели. Они не обеспечивают сколько-либо достоверной защиты от заболевания туберкулёзом. В настоящее время необходима разработка новых организационно-методических и клинических подходов к проведению химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёза у детей и подростков из групп риска по заболеванию туберкулёзом. Необходима организация системы мониторинга эффективности курсов химиопрофилактики и превентивной терапии туберкулёзной инфекции. Целесообразным является выделение отдельной группы риска: дети и подростки из контакта с больными, выделяющие МЛУ МБТ.

Благодарности: Авторы выражают благодарность всем фтизиатрам и организаторам здравоохранения, принявшим активное участие в сборе материала, а также надежду на дальнейшее сотрудничество в деле искоренения туберкулёза как значимой медицинской и социальной проблемы.

Список литературы.

1. Rieder H.L. Methodological issues in the estimation of the tuberculosis problem from tuberculin surveys. Tubercle. Lung. Dis., 1995; 76: 114-121.
2. Богородская Е.М., Антонова Н.В., Перельман М.И., Пучков К.Г., Иванушкина Т.Н, Стерликов С.А. Способ расчета потребности в противотуберкулёзных препаратах.// Пробл туб.- 2008.- № 3.- С. 3-10.
3. Антонова Н.В. Перспективы лекарственного обеспечения лечения туберкулёза// Всероссийское совещание главных врачей и руководителей организационно-методических отделов противотуберкулёзных учреждений РФ. М., 2007.- С. 33-35.
4. Efficacy of various dirations of isoniazid preventative therapy for tuberculosis: five years of follow-up in the IUAT trial. International Union Against Tuberculosis Committee of Prophylaxis. Bull WHO 1982; 60: 555-564.
5. Snider D.E.Jr, Caras G.J., Koplan J.P. Preventive therapy with isoniazid. Cost-effectiveness of different duration of therapy. JAMA 1986; 255: 1579-1583.
6. Ferebee S.H. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis. A general review. Advances in Tuberculosis Research, 1970, 17: 28-106.
7. Lecoeur H.F, Truffot-Pernot C., Grosset J.H. Experimental short-course preventive therapy of tuberculosis with rifampin and pyrazinamide. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1189-93.
8. A double-bing placebo-controlled clinical trial of three anti-tuberculosis chemoprophylaxis regiment in patients with silicosis in Hohg Kong. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 36-41.
9. Ji B, Truffot-Pernot C., Lacroix C., Raviglione M.C, O’Brien R.J., Olliaro P., Roscigno G., Grosset J. Effectiveness of rifampin, rifabutin and rifapetine for preventive therapy of tuberculosis in mice. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1541-46.
10. Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф., Юхименко Н.В. и др. Выявление туберкулеза у детей из новых групп риска и эффективность химиопрофилактики.// Пробл. туб.- 1996.- №6.- С. 33-35.
11. Туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью / под ред. Иван Бастиан, Франсуа Порталс.// М: «Медицина и жизнь», 2003.
12. Livengood J.R., Sigler T.G., Foster L.R., Bobst J.G., Snider D.E. Jr., Isoniazid resistant tuberculosis. A community outbreak and report of rifampin prophylaxis failure. JAMA 1985; 253: 2847-2849.
13. Passanante M.R., Gallagher C.T., Reichman L.B. Preventive therapy for contacts of multidrug-resistant tuberculosis. A Delphi survey. Chest 1994; 106: 431-434.
14. Фтизиатрия. Национальное руководство. М: «ГЭОТАР-Медиа», 2007.- С. 485-491.
15. Лебедева Л.В. Химиопрофилактика туберкулёза у детей и подростков (показания, методика, эффективность). Дисс… доктора медицинских наук. М, 1971.- С 108-265.
16. Борзенко А.С. Развитие и особенности течения первичного туберкулёзного инфицирования и основных форм первичного туберкулёза органов дыхания у вакцинированных БЦЖ детей. Дисс… доктора медицинских наук. Волгоград, 1992.- 250 с.

Write Comment

Please keep the topic of messages relevant to the subject of the article. Personal verbal attacks will be deleted. Please don't use comments to plug your web site. Such material will be removed. Just ensure to *Refresh* your browser for a new security code to be displayed prior to clicking on the 'Send' button. Keep in mind that the above process only applies if you simply entered the wrong security code.
Name:
E-mail
Comment:
Code:*