DOI: 10.21045/2071-5021-2023-69-5-14

¹Колосницына М.Г., ²Макарова М.В., ¹Владимирская А.А., ²Черневский Д.К., ²Сагайдак О.В., ²Патрушев М.А., ³Дорофеев А.А.
¹ ФГАОУ ВО Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики», Москва, Россия
² Общество с ограниченной ответственностью «Эвоген», Москва, Россия
³ Департамент здравоохранения Ямало-Ненецкого автономного округа, Салехард, Россия

Резюме

Актуальность. Злокачественные новообразования могут быть обусловлены генетической предрасположенностью. Выявление клинически значимых мутаций позволяет определять риск развития новообразований различных локализаций у пациентов и их родственников. Диагностика онкологических заболеваний на ранней стадии, в свою очередь, повышает эффективность их лечения. Одной из задач применения генетической диагностики является снижение заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в семьях с высоким наследственно обусловленным риском, что снижает финансовое бремя для пациентов и государства.

Цель исследования: создание модели оценки медико-экономической эффективности ранней диагностики злокачественных новообразований с помощью полногеномных и таргетных исследований.

Материалы и методы. Для создания модели оценки медико-экономической эффективности использованы результаты научно-исследовательской работы «Развитие персонализированного подхода в оказании медицинской помощи лицам с наследственными формами злокачественных новообразований в Ямало-Ненецком автономном округе», а также официальные данные Росстата, Пенсионного фонда Российской Федерации, Территориального фонда обязательного медицинского страхования Ямало-Ненецкого автономного округа и Министерства экономического развития Российской Федерации. Для оценки медико-экономической эффективности применялся классический метод анализа издержек и выгод, с помощью которого сравнивались общественные издержки в случае проведения генетического тестирования (полногеномного и таргетного секвенирования) пациентов и их родственников и общественные издержки без проведения генетического тестирования.

Результаты. Применение полногеномного и таргетного секвенирования для генетического тестирования выборки из 200 пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями при дожитии участников исследования и их родственников с учетом демографических показателей до пенсионного возраста позволяет экономить около 1 млрд. рублей (совокупный общественный эффект за 20‐летний период при усредненном возрасте носителей патогенных генетических вариантов 40 лет), в первую очередь – за счет снижения смертности.

Выводы. Несмотря на высокие первоначальные издержки проведения генетического тестирования, его результаты способствуют выявлению злокачественных новообразований на ранней стадии, что особенно эффективно в отношении родственников пациентов. В долгосрочной перспективе издержки значительно перекрываются не только экономией расходов на лечение онкологических заболеваний на поздней стадии и выплату пенсий и других пособий по инвалидности, но и прежде всего – сохранением человеческого капитала, то есть трудовой функции пациентов.

Ключевые слова: злокачественные новообразования; наследственные опухолевые синдромы; полногеномное секвенирование; таргетное секвенирование; анализ издержек и выгод; человеческий капитал.

Контактная информация: Колосницына Марина Григорьевна, email: Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script
Финансирование: Исследование проведено в 2022 г. в рамках научно-исследовательской работы «Развитие персонализированного подхода в оказании медицинской помощи лицам с наследственными формами злокачественных новообразований в Ямало-Ненецком автономном округе» при поддержке некоммерческого партнерства «Российский Центр освоения Арктики» и департамента здравоохранения Ямало-Ненецкого автономного округа.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.
Для цитирования: Колосницына М.Г., Макарова М.В., Владимирская А.А., Черневский Д.К., Сагайдак О.В., Патрушев М.А., Дорофеев А.А. Модель оценки медико-экономической эффективности раннего выявления злокачественных наследственных новообразований с использованием результатов полногеномных и таргетных исследований. Социальные аспекты здоровья населения [сетевое издание] 2023; 69(5):14. Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1533/30/lang,ru/. DOI: 10.21045/2071-5021-2023-69-5-14

A MODEL FOR ASSESSING MEDICAL EFFICACY AND COST EFFECTIVENESS OF EARLY DETECTION OF HEREDITARY CANCER USING WHOLEGENOME AND TARGETED GENETIC TESTING
¹Kolosnitsyna MG, ²Makarova M.V., ¹Vladimirskaya A.A., ²Chernevskiy D.K., ²Sagaydak O.V., ²Patrushev M.A., ³Dorofeev A.A.
¹ National Research University «Higher School of Economics» (HSE University), Moscow, Russia
² Evogen Limited Liability Company, Moscow, Russia
³ Health Department of the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug, Salekhard, Russia

Abstract

Significance. Malignant neoplasms can be associated with genetic predisposition. Identification of clinically significant mutations enables to determine the risk of neoplasms of other localizations in patients and their relatives. Besides, diagnosis of oncological diseases at an early stage increases the treatment success. One of the objectives of the genetic diagnostics is to reduce the malignant neoplasms associated incidence and mortality in families with a high hereditary risk, thus reducing financial burden of patients and the state.

The purpose of the study is to develop a model for assessing medical efficacy and cost effectiveness of early diagnosis of malignant neoplasms based on whole-genome and targeted testing.

Material and Methods. To develop a model for assessing medical efficacy and cost effectiveness, the authors used data of the study "Development of a personalized approach in providing medical care to persons with hereditary forms of malignant neoplasms in the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug" as well as official data of the Federal State Statistics Service, Pension Fund of Russia, Territorial Compulsory Health Insurance Fund of the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug and the Ministry of Economic Development of the Russian Federation. To assess medical efficacy and cost effectiveness, a standard method of cost-benefit analysis was applied to compare social costs in case of genetic testing (whole genome and targeted sequencing) of patients and their relatives and social costs without genetic testing.

Results. The use of whole genome and targeted genetic testing in the sample of 200 patients with diagnosed malignant neoplasms, provided the survival of the study participants and their relatives up to retirement age with due regard to demographic indicators, makes it possible to save 1 billion rubles (the cumulative social effect over a 20–year period with the average age of 40 years for patients with pathogenic genetic variants), primarily by reducing mortality.

Conclusions. Despite high initial costs of genetic testing, it allows to detect malignant neoplasms at an early stage, which is especially effective for relatives of patients. In the long term, the expenses are more than covered by both saving costs associated with cancer treatment at a late stage, social payments, and other disability benefits, and preserving human capital, especially the labor function of patients.

Keywords: malignant neoplasms; hereditary cancer syndromes; whole genome sequencing; targeted sequencing; cost-benefit analysis; human capital

Corresponding author: Marina G. Kolosnitsyna, email Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script
Information about the authors:
Kolosnitsyna M.G., https://orcid.org/0000-0001-6556-6986
Makarova M.V., https://orcid.org/0000-0003-1581-9118
Vladimirskaya A.A., https://orcid.org/0000-0001-7560-8019
Chernevskiy D.K., https://orcid.org/0000-0002-9734-017X
Sagaydak O.V., https://orcid.org/0000-0002-2534-8463
Patrushev M.A., https://orcid.org/0000-0003-1730-3465
Dorofeev A.A., https://orcid.org/0000-0002-7407-1413
Acknowledgments. The study was supported by the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug Government.
Competing interests. The authors declare the absence of any conflicts of interest regarding the publication of this paper.
For citation: Kolosnitsyna MG, Makarova M.V., Vladimirskaya A.A., Chernevskiy D.K., Sagaydak O.V., Patrushev M.A., Dorofeev A.A. A model for assessing medical efficacy and cost effectiveness of early detection of hereditary cancer using whole genome and targeted genetic testing. Social'nye aspekty zdorov'a naselenia [serial online] 2023; 69(5):14. Available from: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1533/30/lang,ru/. DOI: 10.21045/2071-5021-2023-69-5-14 (In Rus).

Введение

Научно-медицинские исследования показывают, что около 10% злокачественных новообразований (далее – ЗНО) обусловлены наследственной предрасположенностью, связанной с носительством герминальных генетических вариантов (мутаций) [1]. Носительство некоторых генетических вариантов связано с высоким (до 90%) риском развития ЗНО, для которых характерно агрессивное течение, появление первично-множественных опухолей и манифестация заболевания даже в молодом возрасте. При этом известно, что в рейтинге выявляемых при диспансеризации определенных групп взрослого населения различных классов заболеваний новообразования занимают предпоследнее, десятое место [2]. Невысокая информированность населения о наследственных опухолевых синдромах (далее – НОС), сложности диагностики такой группы заболеваний, спорные вопросы интерпретации данных, получаемых в результате молекулярно-генетических исследований, отсутствие медико-генетической службы в ряде регионов и единых стандартов обследования при подозрении на НОС приводят к их низкой выявляемости. Следовательно, необследованными остаются и родственники пациентов с НОС, которые также находятся в группе повышенного риска развития ЗНО.

Существует несколько видов молекулярно-генетических исследований, используемых для диагностики НОС. Одним из наиболее распространенных является анализ «частых» мутаций в генах, ассоциированных с определенным НОС, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В частности, в Ямало-Ненецком автономном округе (ЯНАО) пациенты с диагностированными ЗНО молочной железы и/или яичников при наличии показаний в соответствии с клиническими рекомендациями [3] могут пройти тестирование на «частые» мутации генов BRCA1 и BRCA2 (8 мутаций) за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС). Однако тестирование только «частых» мутаций не всегда позволяет определить генетическую причину НОС вследствие ограниченного количества исследуемых генов и мутаций. Поэтому при подозрении на НОС у пациента целесообразно проведение расширенного тестирования наследственных генетических вариантов методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Он позволяет проводить одновременное исследование от нескольких десятков генов до полногеномного анализа всей ДНК. Полногеномный анализ позволяет выявлять все потенциально клинически значимые генетические варианты, ассоциированные с НОС, поэтому его использование у пациентов с ЗНО способствует повышению эффективности выявления НОС, назначению своевременного лечения и профилактических программ, а также ранней диагностике вторых солидных опухолей.

В 2022 г. для обеспечения персонализированного подхода и совершенствования медико-генетического консультирования лиц с НОС проведена научно-исследовательская работа «Развитие персонализированного подхода в оказании медицинской помощи лицам с наследственными формами злокачественных новообразований в Ямало-Ненецком автономном округе» (далее – НИР). Исследование включает анализ герминальных мутаций, выявленных методом полногеномного секвенирования, диагностику НОС и генетических рисков развития ЗНО, а также обследование родственников пациентов I/II степени родства для оценки их рисков развития ЗНО с целью ранней профилактики.

В рамках НИР проведено полногеномное секвенирование 200 образцов крови пациентов в соответствии с критериями включения в исследование для выявления мутаций, связанных с НОС. По результатам полногеномного секвенирования (с последующей валидацией методом секвенирования по Сэнгеру) у 36 пациентов выявлено 40 патогенных генетических вариантов, ассоциированных с ЗНО и НОС.

Внедрение полногеномного подхода к выявлению генетической предрасположенности к развитию ЗНО позволяет изучить широкий спектр генетических нарушений и особенностей выборки, однако сопряжено со значительным увеличением финансовых затрат по сравнению со стандартной стратегией использования ПЦР для выявления частых мутаций. Имеются убедительные доказательства эффективности и результативности генетической диагностики НОС, но остается недостаточно изученным, представляет ли она эффективное использование финансовых ресурсов [4, 5].

Одной из задач применения генетической диагностики является снижение заболеваемости и смертности от ЗНО в семьях с высоким наследственно обусловленным риском, что должно снизить финансовое бремя для пациентов и государства. Например, исследователи из Италии показали, что такие программы могут повысить осведомленность населения о риске наследственно обусловленного рака и снизить заболеваемость и смертность [6]. В некоторых странах проводились исследования экономической эффективности внедрения полногеномных исследований для развития профилактической медицины [7, 8, 9, 10]. Результаты большинства из этих исследований показывают, что скрининг населения с НОС может быть экономически эффективным, особенно для лиц молодого возраста и при добавлении каскадного тестирования родственников [8]. Однако в России опыт таких исследований все еще ограничен.

В рамках НИР разработана методика оценки медико-экономической эффективности раннего выявления вторых солидных опухолей у пациентов с наследственными опухолевыми синдромами и злокачественных новообразований у их родственников I и II степени родства с применением полногеномного секвенирования и таргетного секвенирования, включая секвенирование по Сэнгеру. Расчеты проведены для пациентов с выявленными патогенными вариантами, ассоциированными с наследственными злокачественными новообразованиями.

Материал и методы

Методика оценки медико-экономической эффективности, предлагаемая в рамках данного исследования, основана на классическом подходе анализа издержек и выгод (cost-benefit analysis, CBA), который широко используется в здравоохранении [11] и предполагает оценку всех составляющих проекта или программы в денежной форме. Общая идея оценки применительно к настоящему исследованию заключается в сравнении двух возможных сценариев: проведение полногеномного секвенирования и таргетного секвенирования у пациентов с установленными диагнозами ЗНО и отсутствие молекулярно-генетического исследования. В первом сценарии требуются значительные первоначальные расходы на секвенирование (в проектной терминологии – инвестиции). В случае выявления мутации по результатам секвенирования определяется риск вторых солидных опухолей у пациентов и риск ЗНО у близких родственников пациентов, возможна диагностика ЗНО на ранней стадии, когда они поддаются лечению, а больные не утрачивают работоспособность полностью. Во втором сценарии (без проведения секвенирования) вторые ЗНО у пациентов и ЗНО у родственников выявляются с вероятностью 60% на ранней стадии (I-II) и с вероятностью 40% на поздней стадии (III-IV) [12]. Позднее выявление заболевания означает утерю работоспособности (инвалидность без возможности работать), более дорогое лечение и летальность, близкую к 100%, на горизонте 5 лет.

Для оценки применяется одна из версий CBA, которая предполагает прямое сравнение совокупных общественных издержек без молекулярно-генетических исследований (Сценарий 2) и совокупных общественных издержек при условии проведения молекулярно-генетических исследований (Сценарий 1). Если соотношение превышает единицу, проект признается эффективным. Учитываются как прямые издержки (расходы на секвенирование у пациентов и родственников в Сценарии 1, расходы на медицинскую помощь), так и косвенные – прежде всего, сокращение человеческого капитала в форме снижения продуктивности работников и/или потерянных жизней.

Предлагаемая оценка включает пять элементов, которые составляют издержки для пациентов или родственников пациентов I и II степени родства, в зависимости от раннего или позднего выявления заболевания (Таблица 1).

Таблица 1

Элементы общественных издержек для двух сценариев

Поскольку почти все издержки оцениваются на продолжительном временном горизонте (затраты на лечение, временная и постоянная нетрудоспособность - в течение 5 лет, потери заработной платы/ВВП ввиду преждевременной смерти – до наступления пенсионного возраста), методологически важно привести все денежные оценки к одному году, для чего используется дисконтирование будущих денежных потоков [13]. И поскольку речь идет о социальном проекте, который финансируется из бюджетных средств и приносит выгоды обществу в форме сохраненных жизней, в работе используется социальная ставка [14], отличная от ставки дисконтирования для проектов частного сектора.

В рамках проекта оцениваются: эффективность проведения секвенирования для родственников I и II степени родства пациентов с ЗНО и эффективность секвенирования для самих пациентов с установленным диагнозом ЗНО на предмет возникновения вторых солидных опухолей.

Данные для анализа

В исследование включены 200 пациентов с установленным диагнозом ЗНО, которым проведено полногеномное секвенирование; дополнительно проведены 63 валидационных таргетных секвенирований. У 36 пациентов выявлены патогенные клинически значимые генетические варианты. Вероятность носительства таких же генетических вариантов у родственников равна 50% (риск передачи потомству поврежденной копии гена - 50%). Для каждого из 36 пациентов с учетом данных научной литературы обозначены вероятности развития у их родственников ЗНО (4 заболевания для родственников-мужчин и 4 заболевания для родственниц-женщин). Кроме того, известно, что у самих пациентов с НОС существует вероятность возникновения вторых солидных опухолей (8 заболеваний с гендерными различиями). Информация о поле, возрасте, локализации первичной опухоли, а также вероятности развития вторых солидных ЗНО у 36 пациентов и вероятности ЗНО для их родственников представлены в таблице (Приложение 1.).

Учтены затраты на проведение полногеномного и таргетного секвенирования. Определены стандартные способы лечения в случае раннего и позднего выявления ЗНО. В случае раннего выявления это, как правило, операция в первый год заболевания, лекарственная химиотерапия и/или гормонотерапия от одного года до 5 лет, в зависимости от конкретного заболевания. В случае позднего выявления – операция в первый год заболевания при возможности проведения оперативного лечения и, возможно, повторная операция во втором году (с вероятностью 33%), лучевая терапия, лекарственная терапия (гормональная терапия, химиотерапия, таргетная терапия) вплоть до 5 лет (до смерти). Стоимость лечения рассчитывается на основе действующих тарифных соглашений в системе обязательного медицинского страхования ЯНАО. В качестве основы берется базовая ставка финансового обеспечения медицинской помощи в стационарных условиях, равная 84 503,71 рубля в 2021 г., с учетом коэффициента дифференциации по ЯНАО 2,432. Для каждого вида операции/терапии из тарифного соглашения выбраны соответствующие коэффициенты затратности медицинской помощи в зависимости от вида и стадии заболевания (Приложение 2.). Стоимость конкретного вида лечения определяется как произведение базовой ставки и коэффициента затратности.

Выплаты по больничному листу рассчитываются на основе установленного верхнего предела оплаты больничного, поскольку средний уровень годового заработка в ЯНАО устойчиво превышает установленный законом максимальный уровень годового заработка для расчета оплаты больничного. Таким образом, оплата больничного за один день в 2021 г. cоставляет 2 434,25 руб. Продолжительность пребывания на больничном соответствует видам лечения, определенным выше для каждого заболевания, в каждом году, когда проводится лечение (операция – 2 недели, лекарственная/лучевая терапия – 2 недели).

Пенсия по инвалидности для инвалидов 1 и 3 групп и другие виды социальных выплат инвалидам рассчитываются исходя из доступных статистических данных за 2021 год. Ежемесячная сумма выплат складывается из среднего размера пенсии по инвалидности 1 группы, назначенной Пенсионным фондом России (19940 руб.), среднего размера единой денежной выплаты (ЕДВ) из федерального бюджета (3515 руб.) и ЕДВ из бюджета региона (1474 руб.) и оценена в 24929 руб. Соответствующие показатели для инвалидности 3 группы: 14723 руб., 1932 руб. и 1474 руб., суммарная ежемесячная выплата равна 18129 руб. Предполагается, что больные диагностированным на ранней стадии заболеванием получают инвалидность 3 группы и продолжают работать, тогда как больные с заболеванием на поздних стадиях получают инвалидность 1 группы и сохраняют ее пожизненно (как правило, в течение нескольких лет, поскольку 5-летняя выживаемость пациентов с заболеванием на поздней стадии обычно не превышает 5-15%). В расчетах не учтена 2 группа инвалидности, поскольку не существует четкого распределения по группам инвалидности в зависимости от стадии и типа заболевания. Пенсии для неработающих инвалидов 1 группы ежегодно индексируются, пенсии работающих инвалидов 3 группы индексации не подлежат.

Потери в заработной плате оцениваются на основе официальных данных Росстата о начисленной средней заработной плате по субъектам Российской Федерации (РФ) в 2021 году. В 2021 г. в ЯНАО она составляла 116000 руб. /месяц. Для оценки потерь на временном горизонте 5 лет и далее до пенсионного возраста пациента рассчитываются прогнозные значения зарплаты по годам с использованием для индексации прогноза динамики индекса потребительских цен (ИПЦ) Министерства экономического развития РФ [15]. Так же индексируются и выплаты по больничному, и пенсии по инвалидности 1 группы. Пенсионный возраст принят равным стандартным значениям для ЯНАО – для «северян» он всегда был и есть на 5 лет ниже, чем в других регионах. С учетом повышения пенсионного возраста, теперь это 55 лет для женщин и 60 лет для мужчин. Уровень занятости населения основных трудоспособных возрастов в ЯНАО очень высокий и составляет 85-95%, поэтому коррекции суммарной зарплаты на уровень занятости не проводилось.

Для учёта издержек лечения и выплаты пенсий больным с поздно выявленным заболеванием в расчетах используется стандартная функция дожития, которая оценивает вероятность дожить до определенного момента (или, наоборот, умереть раньше определенного времени). В данном случае берется функция дожития с вероятностью смерти в течение 5 лет (Рисунок 1).

Рис. 1. Функция дожития (по горизонтали – годы от 1 до 5, по вертикали – вероятность не умереть)

Таблица 2

Дискретные значения вероятностей умереть/дожить по годам для пациентов с поздно выявленными ЗНО

Так как функция непрерывна, а оценки проводятся по отдельным годам, в них используются дискретные значения вероятностей для 5 лет, включенных в анализ (см. табл. 2).

В расчетах для приведения всех издержек к первому году исследования используется социальная ставка дисконтирования, рассчитанная для России методом social rate of time preferences – SRTP, и равная, по последним оценкам для 2021 г., 2,5% [16].

При оценке Сценария 1 для определения издержек секвенирования в расчете на одного родственника необходимо знать, сколько взрослых родственников (старше 18 лет) есть у каждого из 36 пациентов. Поскольку точной информации о родственниках нет, использовались данные демографической статистики по ЯНАО, в частности, значение суммарного коэффициента рождаемости (среднее число рождений на одну женщину), которое колебалось в последние 20 лет на уровне 1,7-2,1, и ожидаемой продолжительности предстоящей жизни, равной 71,7 лет в 2021 г. Исходя из этих данных, определено число взрослых (18+) родственников для пациентов, сгруппированных в пятилетние возрастные группы (Таблица 3). Например, в самых молодых группах пациенты еще не могут иметь собственных взрослых детей, но у них, скорее всего, живы оба родителя. При этом у пожилых пациентов родителей уже нет в живых, но могут быть двое взрослых детей. У каждого взрослого (в среднем) есть один взрослый брат или одна взрослая сестра.

Таблица 3

Среднее число взрослых родственников у пациентов разных возрастных групп

Моделирование

Моделирование эффективности проекта для родственников пациентов

Моделирование проводится поэтапно: сначала строится модель издержек для Сценария 2 (отсутствие секвенирования), затем – для Сценария 1 (проведение секвенирования), затем проводится их сопоставление. Поскольку издержки в любом случае зависят не только от выбранного сценария и конкретного ЗНО, но и в существенной мере от возраста и пола больного, все модели оцениваются для условного родственника (родственник пациента, являющийся носителем мутации, имеющий наиболее вероятный риск развития ЗНО).

Сценарий 2 (без тестирования):

Расчет издержек Сценария 2 для одного родственника, чье заболевание j было выявлено на ранней стадии (e), проводится по формуле (1):

где NoTest^e,j – суммарные затраты на лечение больного, которому не проводилось таргетное секвенирование, в зависимости от ЗНО (j), выявленного на ранней стадии (e), с учетом потерь заработной платы, выплат по больничному и пенсии по инвалидности 3-й группы;
p^j – вероятность развития ЗНО локализации j;
c_t^e,j  – издержки выявления заболевания j на ранней стадии за год t (t = 1, ...,5);
r – ставка дисконтирования.

где W_t – потерянная заработная плата в период временной нетрудоспособности в году t;
M_t  – выплаты по больничному листу в году t;
T_t^e,j  – стоимость лечения заболевания j в году t при раннем выявлении e;
DB_3t  – пенсионные выплаты в связи с наличием 3-й группы инвалидности в году t.

Расчет издержек Сценария 2 для одного родственника, чье заболевание было выявлено на поздней стадии (l), проводится по формуле (3):

где NoTest^l,j – суммарные затраты на лечение больного, которому не проводилось таргетное секвенирование, в зависимости от ЗНО (j), диагностированного на поздней стадии (l), учитывая потери заработной платы, выплату пенсии по инвалидности и стоимость проводимого лечения;
p_j  – вероятность развития ЗНО j;
_t^l,j  – издержки выявления заболевания j на поздней стадии l за год t (t = 1,…,5);

T_t^l,j – стоимость лечения (операции, лекарственная терапия, лучевая терапия) заболевания j при позднем выявлении;
DB_1t  – индексированные пенсионные выплаты по 1-й группе инвалидности в году t;
r – ставка дисконтирования.

W^s  – потерянная суммарная дисконтированная заработная плата за годы жизни с инвалидностью 1-й группы и от преждевременной смертности равна:

где t^* – возраст родственника, страдающего ЗНО, выявленным на поздней стадии,
t^pens – пенсионный возраст (с учетом пола s);

S(t)  – функция выживания, определяющая вероятность не умереть в конкретный промежуток времени:

S_1,...,5  – дискретные значения функции выживания для каждого года.

Таким образом, суммарные взвешенные издержки заболевания j на одного родственника в случае отсутствия тестирования (Сценарий 2), с учетом вероятностей раннего и позднего выявления ЗНО, составляют:

Сценарий 1 (с тестированием):

Расчет издержек Сценария 1 для одного родственника, чье заболевание было выявлено в рамках тестирования, учитывает все понесенные издержки полногеномного и таргетного секвенирования исходной выборки пациентов, а также расходы на дополнительное таргетное секвенирование родственников:

где TestCostⁱ – стоимость проведенного тестирования в расчете на одного родственника, у которого обнаружены мутации (50% от всех родственников), для каждой i-ой возрастной группы пациентов;
T_g  – стоимость одного полногеномного секвенирования;
T_T  – стоимость одного таргетного секвенирования;
2T_T  – стоимость дополнительного таргетного секвенирования родственников, в расчете на одного родственника, у которого выявлена мутация (с вероятностью 50%);
N_i  – предполагаемое число родственников одного пациента для каждой i-ой возрастной группы пациентов.

Общие издержки на одного родственника пациента из возрастной группы i, чье заболевание j было выявлено на ранней стадии благодаря тестированию, равно сумме издержек тестирования (формула 8) и всех прочих издержек рано выявленного заболевания, которые рассчитываются по формуле (1):

Эффективность выявления заболевания j у родственника пациента из возрастной группы i:

Если E^i,j > 0, проект эффективен для родственников пациентов возрастной группы i и заболевания j.

Моделирование эффективности проекта для пациентов

В соответствии со средними статистическими показателями, в группе из 36 пациентов с диагностированными ЗНО, у которых выявлены генетические мутации, свидетельствующие о вероятности второй солидной опухоли, распределение рано или поздно диагностированных ЗНО такое же, как в исходной выборке – 60% и 40%, соответственно. Тогда для 14 пациентов издержки на секвенирование неэффективны по определению, поскольку они уже не могут спасти жизнь – первое заболевание диагностировано поздно. Для оставшихся 22 пациентов с ЗНО, выявленным на ранней стадии, издержки секвенирования рассчитываются так же, как это делалось для родственников пациентов выше. Все сделанные расходы на секвенирование относятся в данном случае только на пациентов с рано выявленным ЗНО:

Так же, как и для родственника, для пациента с вторым ЗНО моделируются совокупные издержки в рамках Сценария 1 и Сценария 2, с учетом вероятности второго ЗНО. Для этого используются формулы (7) и (9), но формула (9) корректируется в части издержек секвенирования. Итоговая модель для пациентов выглядит так:

Эффективность выявления вторичного заболевания j у пациента из возрастной группы i оценивается как разница:

Если E^i,j > 0, проект эффективен для пациентов возрастной группы i и заболевания j.

Результаты

Оценка эффективности проекта для родственников пациентов

С целью количественной оценки эффективности проекта для родственников пациентов выбраны два типа «условных» родственников. Это мужчина 45 лет, родственник женщины 37 лет с выявленным ЗНО толстой или ободочной кишки, для которого риск колоректального рака составляет 70%, и женщина 20 лет, родственница женщины 40 лет с выявленным ЗНО молочной железы, для которой также существует риск рака молочной железы с вероятностью 85%. Выбраны родственники разного возраста, но с наиболее высокими рисками онкологического заболевания. При этом число родственников в возрастных группах самих пациентов также различается: у женщины 37 лет в группу родственников, кроме выбранного мужчины 45 лет, включены еще трое (всего 4 родственника), у женщины 40 лет, кроме выбранной для анализа родственницы 20 лет, есть еще четверо родственников (т.е. всего 5 родственников). Соответственно, прямые расходы на секвенирование в расчете на одного родственника также будут различаться. Оценка, проведенная на основе предложенной методики, показала следующие результаты.

Родственники-мужчины 45 лет с риском развития колоректального рака, Сценарий 1: прямые расходы на секвенирование 558 423, 61 руб.; расходы на лечение, оплату больничных, потери зарплаты во время лечения, пенсию по инвалидности 3 группы составили 1 230 883,92 руб. Итого суммарные общественные издержки равны 1 789 307,53 руб. В случае реализации Сценария 2: издержки тестирования нулевые; при раннем выявлении болезни с вероятностью 60% расходы будут равны 1 230 883,92 руб., так же как в Сценарии 1 выше. Однако с вероятностью 40% заболевание будет выявлено поздно, и тогда издержки на лечение, выплату пенсии по инвалидности 1 группы, а также потерянная зарплата за 15-летний период до пенсионного возраста достигнут 21 060 440,08 руб. Итого суммарные общественные потери, с учетом вероятностей раннего и позднего выявления ЗНО, составят 9 162 706,38 руб. Таким образом, общественные издержки Сценария 2 по сравнению со Сценарием 1 выше на 7 373 398,86 руб. или более, чем в 5 раз.

Родственницы-женщины 20 лет с риском развития рака молочной железы, Сценарий 1: прямые расходы на секвенирование – 458 538,89 руб.; расходы на лечение, оплату по больничному листу, потерю зарплаты и пенсию инвалида 3 группы – 1 927 275,68 руб. Суммарные общественные издержки равны 2 385 814,57 руб. В случае Сценария 2: нулевые расходы на тестирование; с вероятностью 60% при раннем выявлении болезни затраты, как и в Сценарии 1, равны 1 927 275,68 руб. С вероятностью 40%, при позднем выявлении заболевания, издержки возрастают до 59 843 643,67 руб. Тогда суммарные общественные потери, с учетом вероятностей раннего и позднего выявления ЗНО, составят 25 093 822,88 руб. В этом случае общественные издержки Сценария 2 по сравнению со Сценарием 1 выше на 22 708 008,31 руб. или более, чем в 10 раз.

Оценка эффективности проекта для пациентов

С целью количественной оценки эффективности проекта для пациентов также выбраны два типа «условных» пациентов – женщина 40 лет с диагнозом рак молочной железы и вероятностью второй опухоли молочной железы 50% и мужчина 35 лет с диагнозом рак ободочной кишки и 10-процентным риском заболевания раком желудка.

Оценка, проведенная на основе предложенной методики, дала следующие результаты.

Женщина-пациентка 40 лет с вероятностью второй опухоли молочной железы, Сценарий 1: стоимость секвенирования составила 1 634 477,27 руб. Издержки лечения и прочие расходы при раннем выявлении заболевания равны 1 133 691,58 руб. Суммарные общественные издержки равны 2 768 168,85 руб. В случае реализации Сценария 2 затраты на тестирование нулевые. С вероятностью 60% второе заболевание выявляется рано и издержки составляют 1 133 691,58 руб. С вероятностью 40% заболевание выявляется поздно, тогда издержки составят 14 969 451,28 руб. Суммарные общественные потери, с учетом вероятностей раннего и позднего выявления ЗНО, составят 6 677 995,46 руб. Таким образом, общественные издержки Сценария 2 по сравнению со Сценарием 1 выше на 3 899 826,61 руб. или в 2,4 раза.

Мужчина-пациент 35 лет с вероятностью заболевания раком желудка, Сценарий 1: издержки секвенирования те же, что и у женщины, выше - 1 634 477,27 руб. Издержки лечения и прочие расходы на рано выявленное заболевание равны 175 840,56 руб. Суммарные общественные издержки Сценария 1 составят 1 810 317,83 руб. Сценарий 2: затраты на секвенирование отсутствуют. С вероятностью 60% издержки лечения и прочие расходы соответствуют рано выявленному заболеванию - 175 840,56 руб. С вероятностью 40% заболевание будет диагностировано поздно, и тогда расходы на лечение и все прочие издержки, включая потери заработка до пенсии, составят 4 749 385,29 руб. Взвешенная сумма, то есть суммарные общественные издержки Сценария 2, будут равны 2 005 258,45 руб.

Этот пример заболевания, риск которого равен всего 10%, тем не менее тоже показывает, что общественные потери Сценария 2 выше, чем Сценария 1, на 194 940,62 руб., или на 11%.

Оценка общественной эффективности проекта в целом

Ввиду отсутствия на данном этапе проекта точных данных о числе родственников пациентов, которые могли пройти тестирование и у которых обнаружены мутации и соответствующие заболевания, возможно провести оценку проекта в целом с использованием данных об «условных» родственниках пациентов.

Исходя из среднего возраста исследуемых пациентов, можно произвести расчеты, предположив, что все 36 пациентов с выявленными мутациями находятся в средней возрастной группе 40-44 года, следовательно, у каждого может быть 5 родственников. Таким образом, общее число родственников – 180, но с учетом 50-процентной вероятности выявления мутаций у родственников, только 90 человек по результатам таргетного секвенирования имеют риски развития ЗНО. Можно предположить, что среди 90 родственников распределение по полу равномерное (45 мужчин и 45 женщин), что средний возраст родственников – 40 лет, а заболевания, которые у них могут быть обнаружены – наиболее частые, а именно рак молочной железы с вероятностью 85% у женщин и колоректальный рак с вероятностью 70% у мужчин.

На основе предложенной методики, получены следующие оценки:

для одного родственника-мужчины эффект проекта составляет 10 005 083,96 руб.;

для одной родственницы-женщины эффект проекта составляет 8 949 777,71 руб.

Суммарный эффект проекта для всех родственников составляет:

ЭР = 10005083,96*45 + 8949777,71*45 = 852 968 775,11 руб.

Аналогично можно рассчитать общий эффект проекта для пациентов. Поскольку пациентов с ЗНО, выявленным на ранней стадии, среди пациентов с выявленными мутациями всего 22 человека, эффективность возможно рассчитать только в их отношении. Делается допущение, что возраст всех этих пациентов равен 40 годам. Из них 18 женщин и 4 мужчины (в соответствии с фактической пропорцией). Оцениваются наиболее распространенные ЗНО в общей (оба пола) структуре онкологической заболеваемости [12], которые могут быть обусловлены генетической предрасположенностью [17, 18, 19, 20]. Таким образом, с наибольшей вероятностью у пациентов реализуются риски: ЗНО второй молочной железы у женщин с вероятностью 50% и колоректальный рак у мужчин с вероятностью 50%.

На основе предложенной методики, получены следующие оценки:

для одного пациента-мужчины эффект проекта составляет 5 839 539,05 руб.;

для одной пациентки-женщины эффект проекта составляет 3 929 314,69 руб.

Суммарный эффект проекта для всех 36 пациентов составляет:

ЭП = 5 839 539,05 *4 + 3 929 314,69*18 = 94 085 820,64 руб.

Общественный эффект проекта складывается как сумма эффектов для родственников и пациентов и составляет:

ОЭП = ЭР + ЭП = 947 054 595,8 руб.

Обсуждение

Расчеты, проведенные для «условных» пациентов и родственников, показывают чувствительность результатов к таким входным параметрам проекта как: возраст пациентов и родственников; доля пациентов с заболеванием, выявленным на ранней стадии; число взрослых родственников у пациента; вероятность заболевания конкретным ЗНО. Издержки проекта в расчете на одного участника оказываются тем ниже (а эффективность проекта – тем выше), чем меньше доля пациентов с поздно выявленными заболеваниями в исходной выборке, чем у большего числа родственников пациентов проведено таргетное секвенирование. Чем больше доля относительно молодых пациентов и их родственников, вовлеченных в проект, тем выше его выгоды в терминах предотвращенных смертей, оцененных как потери человеческого капитала.

В качестве ограничения разработанной модели следует отметить, что в издержках Сценария 1 не учитывались расходы на ежегодные программы обследований, направленные на раннее выявление ЗНО у родственников пациентов с выявленным генетическим риском развития заболевания, при этом расходы, включающие консультации врачей-специалистов, лабораторные, ультразвуковые и рентгенологические исследования, не столь велики в сопоставлении с потерями человеческого капитала, составляющими основную часть издержек Сценария 2. Результаты таргетных генетических исследований, проведенных родственникам пациентов, и последующее медицинское наблюдение позволят в дальнейшем установить точное количество родственников с генетически обусловленными рисками развития ЗНО в разных возрастных группах, вероятность реализации риска в зависимости от возраста родственника и определенного генетического варианта и рассчитать издержки персонализированных мероприятий по скринингу и раннему выявлению ЗНО. Накопление информации о диагностированных случаях ЗНО у родственников, в свою очередь, позволит провести более точный расчет медико-экономической эффективности раннего выявления наследственных злокачественных новообразований.

Выводы

Проведенное исследование показало, что предложенный проект раннего выявления вторых солидных опухолей у пациентов с наследственными опухолевыми синдромами и злокачественных новообразований у их родственников I и II степени родства с учетом применения полногеномного секвенирования и таргетного секвенирования, включая секвенирование по Сэнгеру, экономически эффективен в долгосрочной перспективе. Проведение секвенирования, хотя и представляется достаточно затратным на первом этапе, в течение 20‐летнего периода существенно сократит общественные издержки, связанные с заболеваемостью ЗНО, за счет раннего выявления заболеваний у родственников пациентов с установленным диагнозом. Выгоды, полученные в форме предотвращенных затрат общества в расчете на одного пациента или родственника пациента, существенно перевешивают издержки самого секвенирования.

Оценка медико-экономической эффективности продемонстрировала, что применение полногеномного и таргетного секвенирования на первоначальной выборке из 200 пациентов при дожитии участников исследования и их родственников с учетом демографических показателей до пенсионного возраста позволяет экономить около 1 млрд. рублей за 20 лет (совокупный общественный эффект за 20‐летний период при усредненном возрасте носителей патогенных генетических вариантов 40 лет), в первую очередь - за счет снижения смертности.

Для более точной оценки медико-экономической эффективности проекта (или подобных проектов) в будущем необходима более подробная информация о пациентах и их родственниках, что обеспечит возможность оценки потери человеческого капитала с учетом статуса занятости и заработка обследуемого, а также качества жизни и показателей QALY (quality-adjusted life years), которые сегодня активно используются наряду с денежными индикаторами для оценки программ и проектов в здравоохранении.

Библиография

1. Garber J.E., Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. Journal of Clinical Oncology 2005; 23(2): 276–292.
2. Захарченко О.О, Терентьева Д.С., Сураева Н.А., Комаров Ю.И. Выявляемость злокачественных новообразований в процессе диспансеризации взрослого населения в северо-западном федеральном округе в 2016–2019 годах. Социальные аспекты здоровья населения 2021; 67(6): 5. Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1319/30/lang,ru/. DOI: 10.21045/2071-5021-2021-67-6-5. (Дата доступа: 14.11.2022)
3. Клинические рекомендации «Рак молочной железы». Москва: Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов»; 18.01.2021. 122 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4 (Дата доступа: 14.11.2022).
4. Sullivan W., Evans D.G., Newman W.G., Ramsden S.C., Scheffer H., Payne K. Developing national guidance on genetic testing for breast cancer predisposition: the role of economic evidence? Genetic Testing and Molecular Biomarkers 2012 Jun;16(6):580-91. DOI: 10.1089/gtmb.2011.0236.
5. Simões Corrêa Galendi J., Kautz-Freimuth S., Stock S., Müller D. Uptake Rates of Risk-Reducing Surgeries for Women at Increased Risk of Hereditary Breast and Ovarian Cancer Applied to Cost-Effectiveness Analyses: A Scoping Systematic Review. Cancers (Basel) 2022 Mar 31;14(7):1786. DOI: 10.3390/cancers14071786.
6. D'Andrea E., Marzuillo C., De Vito C., Di Marco M., Pitini E., Vacchio M.R., Villari P. Which BRCA genetic testing programs are ready for implementation in health care? A systematic review of economic evaluations. Genetics in Medicine 2016 Dec;18(12):1171-1180. DOI: 10.1038/gim.2016.29.
7. Douglas M.P., Ladabaum U., Pletcher M.J., Marshall D.A., Phillips K.A. Economic evidence on identifying clinically actionable findings with whole-genome sequencing: a scoping review. Genetics in Medicine 2016;18(2):111-116. DOI:10.1038/gim.2015.69.
8. Guzauskas G.F., Garbett S., Zhou Z., Spencer S.J., Smith H.S., Hao J., et al. Cost-effectiveness of Population-Wide Genomic Screening for Hereditary Breast and Ovarian Cancer in the United States. JAMA Network Open 2020 Oct 1;3(10):e2022874. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22874.
9. Jegathisawaran J., Tsiplova K., Hayeems R., Ungar W.J. Determining accurate costs for genomic sequencing technologies-a necessary prerequisite. Journal of Community Genetics 2020;11(2):235-238. DOI:10.1007/s12687-019-00442-7.
10. Schwarze K., Buchanan J., Fermont J.M., Dreau H., Tilley M.W., Taylor J.M., et al. The complete costs of genome sequencing: a microcosting study in cancer and rare diseases from a single center in the United Kingdom. Genetics in Medicine 2020 Jan;22(1):85-94. DOI: 10.1038/s41436-019-0618-7.
11. Drummond M.F., Sculpher M.J., Torrance G.W., O'Brien B.J., Stoddart G.L. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 3rd edn. Oxford University Press; 2005. С. 211-240.
12. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Статистический сборник. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021. 252 с.
13. Drummond M.F., Sculpher M.J., Torrance G.W., O'Brien B.J., Stoddart G.L. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 3rd edn. Oxford University Press; 2005. С. 72-75.
14. Экономика общественного сектора, 3-е изд. Учебник для академического бакалавриата. Якобсон Л.И., Колосницына М.Г., редакторы. Москва: «Юрайт»; 2014. 557 с.
15. Прогноз социально-экономического развития Российской Федерации на период до 2024 года. Режим доступа: https://www.economy.gov.ru/material/file/450ce3f2da1ecf8a6ec8f4e9fd0cbdd3/Prognoz2024.pdf./ (Дата доступа: 14.11.2022).
16. Kossova T., Sheluntcova M. Evaluating performance of public sector projects in Russia: The choice of a social discount rate. International Journal of Project Management 2016; 34(3): 403 – 411.
17. NCCN Guidelines, Version 2.2023. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Режим доступа: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=2&id=1503 (Дата доступа: 18.01.2023).
18. NCCN Guidelines, Version 2.2022. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Режим доступа: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=2&id=1436 (Дата доступа: 18.01.2023).
19. NCCN Guidelines, Version 1.2023. Prostate Cancer Early Detection. Режим доступа: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=2&id=1460 (Дата доступа: 18.01.2023).
20. Hereditary cancer syndromes and risk assessment. ACOG Committee Opinion No. 793. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstetrics & Gynecology 2019; 134: e143–e149.

References

1. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. Journal of Clinical Oncology 2005; 23(2): 276–292.
2. Zakharchenko OO, Terent'eva DS, Suraeva NA, Komarov YuI. Detectability of malignant neoplasms in the process of medical examination of the adult population in the northwestern federal district in 2016-2019. Sotsial'nye aspekty zdorov'ya naseleniya 2021; 67(6): 5. Available from: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1319/30/lang,ru/. DOI: 10.21045/2071-5021-2021-67-6-5. (Дата доступа: 14.11.2022) (In Rus.)
3. Klinicheskie rekomendatsii «Rak molochnoy zhelezy» [Clinical recommendations "Breast Cancer"]. Moscow: Assotsiatsii onkologov Rossii, Obshcherossiyskaya obshchestvennaya organizatsiya «Rossiyskoe obshchestvo klinicheskoy onkologii», Obshcherossiyskaya obshchestvennaya organizatsiya «Rossiyskoe obshchestvo onkomammologov; Jan 18, 2021. 122 р. Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/379_4 (Date accessed: 14.11.2022) (In Rus.)
4. Sullivan W, Evans DG, Newman WG, Ramsden SC, Scheffer H, Payne K. Developing national guidance on genetic testing for breast cancer predisposition: the role of economic evidence? Genetic Testing and Molecular Biomarkers 2012 Jun;16(6):580-91. DOI: 10.1089/gtmb.2011.0236.
5. Simões Corrêa Galendi J, Kautz-Freimuth S, Stock S, Müller D. Uptake Rates of Risk-Reducing Surgeries for Women at Increased Risk of Hereditary Breast and Ovarian Cancer Applied to Cost-Effectiveness Analyses: A Scoping Systematic Review. Cancers (Basel) 2022 Mar 31;14(7):1786. DOI: 10.3390/cancers14071786.
6. D'Andrea E, Marzuillo C, De Vito C, Di Marco M, Pitini E, Vacchio MR, Villari P. Which BRCA genetic testing programs are ready for implementation in health care? A systematic review of economic evaluations. Genetics in Medicine 2016 Dec;18(12):1171-1180. DOI: 10.1038/gim.2016.29.
7. Douglas MP, Ladabaum U, Pletcher MJ, Marshall DA, Phillips KA. Economic evidence on identifying clinically actionable findings with whole-genome sequencing: a scoping review. Genetics in Medicine 2016;18(2):111-116. DOI:10.1038/gim.2015.69.
8. Guzauskas GF, Garbett S, Zhou Z, Spencer SJ, Smith HS, Hao J, et al. Cost-effectiveness of Population-Wide Genomic Screening for Hereditary Breast and Ovarian Cancer in the United States. JAMA Network Open 2020 Oct 1;3(10): e2022874. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22874.
9. Jegathisawaran J, Tsiplova K, Hayeems R, Ungar WJ. Determining accurate costs for genomic sequencing technologies-a necessary prerequisite. Journal of Community Genetics 2020;11(2):235-238. DOI:10.1007/s12687-019-00442-7.
10. Schwarze K, Buchanan J, Fermont JM, Dreau H, Tilley MW, Taylor JM, et al. The complete costs of genome sequencing: a microcosting study in cancer and rare diseases from a single center in the United Kingdom. Genetics in Medicine 2020 Jan; 22(1):85-94. DOI: 10.1038/s41436-019-0618-7.
11. Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, O'Brien BJ, Stoddart GL. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 3rd edn. Oxford University Press. 2005. Р. 211-240.
12. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2020 godu (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2020 (morbidity and mortality)]. Statisticheskiy sbornik. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena − filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii; 2021, 252 р. (In Rus.)
13. Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, O'Brien BJ, Stoddart GL. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 3rd edn. Oxford University Press; 2005. P. 72-75.
14. Ekonomika obshchestvennogo sektora [Public Economics], 3th ed. Textbook for academic bachelor's degree. Yakobson L.I., Kolosnitsyna M.G., editors. Moscow: «Yurayt»; 2014. 557 р. (In Rus.)
15. Prognoz sotsial'no-ekonomicheskogo razvitiya Rossiyskoy Federatsii na period do 2024 goda [Forecast of socio-economic development of the Russian Federation for the period up to 2024]. Available from: https://www.economy.gov.ru/material/file/450ce3f2da1ecf8a6ec8f4e9fd0cbdd3/Prognoz2024.pdf./ (Date accessed: 14.11.2022).
16. Kossova T, Sheluntcova M. Evaluating performance of public sector projects in Russia: The choice of a social discount rate. International Journal of Project Management 2016; 34(3): 403 – 411.
17. NCCN Guidelines, Version 2.2023. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Available from: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=2&id=1503 (Date accessed: Jan 18, 2023).
18. NCCN Guidelines, Version 2.2022. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Available from: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=2&id=1436 (Date accessed: Jan 18, 2023).
19. NCCN Guidelines, Version 1.2023. Prostate Cancer Early Detection. Available from: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=2&id=1460 (Date accessed: Jan 18, 2023).
20. Hereditary cancer syndromes and risk assessment. ACOG Committee Opinion No. 793. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstetrics & Gynecology 2019;134: e143–e149.

Дата поступления: 28.04.2023

Приложения

Добавить комментарий

Пожалуйста оставляйте комментарии только по теме. Вы можете оставить свой комментарий любым браузером кроме Internet Explorer старше 6.0
Имя:
E-mail
Комментарий:
Код:*