| МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СЕЗОННЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ИСХОДОВ ЛЕЧЕНИЯ НА ПРИМЕРЕ ПРЕРЫВАНИЯ КУРСА ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫМИ ТУБЕРКУЛЁЗОМ |
|
| 01.11.2025 г. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
DOI: 10.21045/2071-5021-2025-71-5-25
1Стерликов С.А., 1Михайлова Ю.В.,
2Пьянзова Т.В., 3Кочетков Д.В., 2Зимина
В.Н. Резюме Актуальность. Изучение сезонных особенностей, влияющих на результаты лечения заболевания, имеет ценность для профилактики неблагоприятных его исходов, а также в ходе научных исследований сезонных вмешивающихся факторов. Методологические подходы для изучения сезонности не позволяют изучать сезонные особенности исходов лечения. Цель. Апробировать подход к определению сезонности прерывания курса химиотерапии больными туберкулёзом, базирующийся на анализе выживаемости. Материалы и методы. Для изучения сезонных особенностей результатов лечения туберкулёза на примере исхода «прерывание курса химиотерапии» апробирован метод анализа выживаемости пациентов, прервавших лечение в Кемеровской области (n=2040) и Ямало-Ненецком автономном округе (n=244). Рассчитывали медиану продолжительности лечения от его регистрации до приёма последней дозы препаратов, проводили тест отношения правдоподобия (ТОП) с расчётом вероятности статистической ошибки первого рода (p). Результаты. Различия продолжительности лечения пациентов, зарегистрированных в различные месяцы года в Кемеровской области, были статистически значимы (ТОП=21,3; p=0,03). Наибольшая продолжительность лечения была в холодное время года (с октября по февраль). В тёплое время года и в его преддверии (с марта по сентябрь) продолжительность нахождения пациента на лечении была ниже. Различия продолжительности лечения пациентов, прервавших курс химиотерапии в различные месяцы года в Ямало-Ненецком автономном округе, были статистически малозначимы (ТОП=7,91, p=0,7), что соответствует нашим ожиданиям для данного региона. Заключение. Анализ выживаемости является перспективным инструментом изучения влияния сезонных факторов на исходы лечения. Ключевые слова: сезонные факторы; анализ выживаемости; методология; туберкулёз; исходы лечения; прерывание лечения.
Контактная информация: Стерликов Сергей
Александрович, email:
Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script
METHODOLOGICAL ASPECTS OF DETERMINING SEASONAL
CHARACTERISTICS OF TREATMENT OUTCOMES USING THE EXAMPLE OF LOSS OF
FOLLOW-UP IN TUBERCULOSIS PATIENTS Abstract Significance. The study of seasonal features that affect disease outcomes is valuable for the prevention of adverse outcomes, as well as in research of seasonal confounding factors. Methodological approaches to the study of seasonality do not allow us to study the seasonal features of treatment outcomes. Purpose. To test an approach to determining the seasonality of loss for the observation of tuberculosis patients, based on the analysis of survival. Material and methods. To study the seasonal features of the results of tuberculosis treatment on the example of the "loss for observation" outcome, a method for analyzing the survival of patients lost for observation in the Kemerovo Region (n=2040) and the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug (n=244) was tested. The median duration of treatment from registration to the last dose of drugs was calculated, and a likelihood ratio test (LRT) was carried out with the calculation of the probability of a statistical error of the first type (p). Results. The differences in the duration of treatment of patients registered in different months of the year in the Kemerovo Region were statistically significant (TOP=21.3; p=0.03). The longest duration of treatment was in the cold season (from October to February). In the warm season and in the run-up to it (from March to September), the duration of the patient's stay on treatment was lower. The differences in the duration of treatment of patients lost to follow-up in different months of the year in the Yamalo-Nenets Autonomous Okrug were statistically insignificant (TOP=7.91, p=0.7), which is in line with our expectations for this region. Conclusion. Survival analysis is a promising tool for studying the impact of seasonal factors on treatment outcomes. Keywords: seasonal factors; survival analysis; methodology; tuberculosis; treatment outcomes; loss to follow-up.
Corresponding author: Sergey A. Sterlikov,
email:
Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script
Введение Изучение сезонных особенностей исходов лечения может представлять ценность при планировании мероприятий по профилактике неблагоприятных исходов лечения. Например, мероприятия по социальной поддержке больных туберкулёзом, находящихся на амбулаторном лечении, следует планировать в холодное время года с целью их реализации с наступлением тёплого времени года [1]. При наличии сезонной составляющей, влияющей на исход лечения заболевания, очевидным образом следует её учитывать и в качестве вмешивающихся факторов при планировании научных исследований. Одним из значимых факторов, влияющих на результаты лечения, является отказ от него; эта проблема актуальна не только для туберкулёза, но и для других заболеваний, в том числе – социально значимых [2,3]. Подходы к изучению сезонных особенностей временных рядов изучены достаточно хорошо в рамках анализа временных рядов и изложены в ряде методических пособий и учебных изданий (например, [4-6]). В общем виде временной ряд раскладывается на сумму трёх компонентов: Y(t) = S(t) + T(t) + R(t), где: Y(t) – результат; S(t) - сезонный компонент; T(t) - компонент тренда изменений (линейный или нелинейный); R(t) – остаток; если отсутствуют дополнительные неучтённые вмешивающиеся факторы он должен иметь нормальное распределение. В том случае, если распределение отличается от нормального – требуется найти и учесть дополнительный вмешивающийся фактор; например – календарные эффекты (количество рабочих дней; количество операционных дней) [7]. Данный классический метод анализа может быть успешно использован при анализе сезонных особенностей заболеваемости, в том числе – заболеваемости туберкулёзом и иными респираторными инфекциями, а также болезнями лёгких [8-11]. Однако при определении сезонности частоты исходов лечения заболевания туберкулёзом (в ходе проверки гипотезы о более частом прерывании лечения больными туберкулёзом в весенний период) мы столкнулись с наложением двух факторов сезонных изменений: 1) частоты прерывания лечения 2) сезонных изменений заболеваемости. Другим методом решения данной задачи могло бы стать представление данных в ряд Фурье. Однако ряд Фурье сохраняется только тогда, когда система линейна. Если во временном ряду имеется тренд, его следует исключить [12]. Кроме того, преобразование Фурье имеет ограничение в виде отсутствия одновременной локализации во времени и частоте. В нашем случае сезонные изменения заболеваемости и увеличение риска прерывания курса химиотерапии могут иметь одинаковую частоту, что скажется на результатах такого анализа. Также мы имели дело с множеством вмешивающихся факторов и неочевидными разнонаправленными трендами, что затрудняло применение метода преобразования Фурье. В качестве иллюстрации, приведём временной ряд числа случаев прерывания курса химиотерапии у больных туберкулёзом, зарегистрированных для лечения в 2014–2022 гг. в Кемеровской области (рис. 1).
Очевидно, что поиск сезонной составляющей явления прерывания курса химиотерапии путём классического анализа периодичности регистрации указанных событий в этом случае не имел перспектив (рис. 2).
Большинство событий не имело выраженной периодичности (частота была меньше единицы). Имелся небольшой пиковый рост на единице, который, однако, было сложно интерпретировать как достоверное проявление сезонности, поскольку он был ниже других показателей, отражающих как периодичность более годовой (слева от значения 1), так и с частотами, отражавшими периодичность менее годовой (справа от значения 1). Кроме того, не понятно, связано ли периодическое событие именно с прерыванием курса химиотерапии больными туберкулёзом, либо отражает годовую периодичность числа зарегистрированных случаев, от которой зависит и число случаев прерывания курса лечения. Проблема сезонности прерывания курса химиотерапии привлекала внимание не только авторов данной публикации, но и представителей ВОЗ, в соавторстве с которыми в рамках НИР была сделана попытка изучить данное явление на основе форм отраслевого статистического наблюдения, которые собираются ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России в рамках Приказа Минздрава России от 13.02.2004 «О введении в действие учётной и отчётной документации мониторинга туберкулёза» [1]. В ходе этого исследования было установлено, что у больных, зарегистрированных для лечения в холодное время года (I, IV кварталы), прерывание курса химиотерапии в интенсивную фазу лечения, происходит реже, чем у пациентов, зарегистрированных в тёплое время года (II, III кварталы); p<0,05. При рассмотрении сезонного риска прерывания курса химиотерапии в течение всего курса лечения, отмечалось более частое прерывание курса химиотерапии у больных, зарегистрированных в III квартале, по сравнению с пациентами, зарегистрированными во II квартале. Однако использование только отчётных данных не позволяло более точно проверить гипотезу о влиянии сезонных факторов на частоту прерывания курса химиотерапии. В связи с этим задача определения влияния сезонных факторов на вероятность прерывания курса химиотерапии больными туберкулёзом осталась актуальной. Однако решение этой задачи требовало многолетних наблюдений с анализом полицевых баз данных, что в течение ряда последующих лет было невозможно. Изучению данной проблемы препятствовало также отсутствие методологических подходов для данных исследований; использованный нами ранее в публикации [1] когортный подход, на наш взгляд, обладал недостаточной убедительностью и сомнительной наглядностью. Однако в последние время у нас появились условия возврата к интересовавшей нас проблеме на новом методологическом уровне. В предлагаемом исследовании нами был опробован оригинальный подход к изучению влияния сезонных факторов на исход курса лечения (в нашем случае – на прерывание курса химиотерапии больными туберкулёзом), базирующийся на данных анализа выживаемости пациентов, прервавших курс химиотерапии в разное время года. Цель исследования: апробировать подход к определению сезонности прерывания курса химиотерапии бальными туберкулёзом, базирующийся на анализе выживаемости. Материалы и методы Суть подхода заключалась в том, что при воздействии сезонного фактора, способствующего прерыванию курса химиотерапии, будет отмечаться сокращение продолжительности лечения ряда пациентов, для которых данный фактор окажется решающим по сравнению с пациентами, которые не подвергались влиянию сезонного фактора. Продемонстрируем это предположение графически (рис. 3).
Таким образом, мы ожидали, что в период действия сезонного фактора, способствующего прерыванию курса химиотерапии продолжительность лечения от начала до его прерывания будет ниже, чем в иные периоды. В продольном обсервационном исследовании проводили анализ выживаемости больных, прервавших курс химиотерапии от момента их регистрации до момента установления прерывания курса химиотерапии с регистрацией месяца, в котором пациентом была принята последняя доза противотуберкулёзных препаратов. Основной группой были данные о начале и прерывании лечения 2040 пациентов (впервые выявленных и с рецидивом туберкулёза, начавших лечение по режимам химиотерапии туберкулёза без устойчивости к рифампицину), зарегистрированных для лечения с 2014 по 2022 гг. в субъекте Российской Федерации с ожидающейся выраженной сезонностью прерывания курса химиотерапии – Кемеровской области. Предполагаемая гипотеза об отсутствии влияния сезонных колебаний на вероятность прерывания курса химиотерапии прежде всего обусловлена отсутствием статистически подтвержденного влияния сезонности на заболеваемость туберкулёзом в арктической климатической зоне, и, в том числе, малым количеством исследуемых случаев [8]. К сожалению, все регионы, в которых не ожидается сезонности прерывания курсов химиотерапии (регионы с циркумполярным расположением), относятся к территориям с низкой плотностью населения (и, соответственно, малым числом больных), и обладают не всегда стабильным качеством мониторинга. Наилучшие условия среди этих регионов отмечались в Ямало-Ненецком автономном округе. Контрольной группой являлись 244 пациента (впервые выявленных и с рецидивом туберкулёза, начавших лечение по режимам химиотерапии туберкулёза без устойчивости к рифампицину) с данными о начале и прерывании лечения, зарегистрированных в Ямало-Ненецком автономном округе в 2010–2022 гг. Более длительный период наблюдения связан с необходимостью набрать максимально возможное число пациентов в субъекте с принципиально меньшим их количеством. Критерием включения в исследование были:
В ходе статистического анализа данных рассчитывали медиану продолжительности лечения от регистрации случая до приёма последней дозы противотуберкулёзных препаратов, 95% доверительные интервалы (095LCL, 095UCL), а также проводили тест отношения правдоподобия (likehood ratio test) с расчётом вероятности статистической ошибки первого рода, тест χ2 (число степеней свободы, соответственно, было равно 11) с расчётом вероятности статистической ошибки первого рода. Индекс сезонности рассчитывали для каждого показателя в соответствии с рекомендациями [4]. Результаты Анализ продолжительности курса химиотерапии у пациентов, его прервавших в регионе с ожидаемой сезонностью данного явления (Кемеровская область), представлен в таблице 1. Таблица 1 Продолжительность лечения пациентов, прервавших курс химиотерапии в различные месяцы года, в Кемеровской области; в целом за 2014–2022 гг.
Различия продолжительности лечения больных туберкулёзом, прервавших лечение в различные месяцы года в Кемеровской области, были статистически значимы (Likelihood ratio test=21,3; p=0,03). Наибольшая продолжительность лечения была в холодное время года и в его преддверии; с октября по февраль. В тёплое время года и в его преддверии (с марта по сентябрь) продолжительность нахождения пациента на лечении была ниже. Несколько большая продолжительность лечения в мае может быть связана с худшим его контролем в связи с майскими праздниками, которые добавляют те самые несколько дней, в течение которых прекращение приёма противотуберкулёзных препаратов пациентов могло быть не замечено лечащим врачом. Наибольший риск прерывания курса химиотерапии отмечается в июне. Иная картина отмечалась в Ямало-Ненецком автономном округе (таблица 2). Таблица 2 Продолжительность лечения пациентов, прервавших курс химиотерапии в различные месяцы года, в Ямало-Ненецком автономном округе; в целом за 2010–2022 гг.
Различия продолжительности лечения больных туберкулёзом, прервавших лечение в различные месяцы года в Ямало-Ненецком АО, были статистически малозначимы (Likelihood ratio test=7,91, p=0,7), что соответствует нашим ожиданиям для данного региона. Обсуждение полученных результатов В доступной нам литературе, включая руководства по анализу данных отсутствуют прецеденты использования анализа выживаемости для определения сезонных особенностей продолжительности лечения, приверженности к нему, в том числе – в контексте досрочного его прекращения. Несмотря на то, что несистематизированные отдельные мнения врачей о меньшей приверженности лиц с нарушениями социальной адаптации в тёплое время года присутствовали, данная проблема серьёзно не изучалась. Предыдущее наше исследование десятилетней давности [13] не давало однозначного результата на вопрос о сезонности прерывания больными туберкулёзом лечения, хотя его результаты качественно соответствовали результатам нашего исследования: больные, регистрируемые в III квартале, успевали пройти более длительный курс лечения до того, как на них начинали действовать сезонные факторы, способствующие его прерыванию, а часть из потенциально приверженным влиянию сезонных факторов пациентов успевала его завершить. Не в последнюю очередь отсутствие таких исследований может быть связано с отсутствием подходов статистической оценки влияния сезонных факторов на продолжительность лечения. В связи с этим мы предлагаем рассмотреть использование метода анализа выживаемости для проверки гипотезы о влиянии сезонных факторов на исход лечения (в частности – прерывания курса химиотерапии) с одной стороны – на генеральной совокупности, доступной в федеральном регистре больных туберкулёзом а, с другой стороны – на примере иных заболеваний, в отношении которых есть основания предполагать влияние сезонных факторов на продолжительность лечения заболевания, либо его обострения (например, хроническая обструктивная болезнь лёгких, ишемическая болезнь сердца и др. [14-19]). Заключение Результаты проведённого исследования показали, что анализ выживаемости представляет собой перспективный инструмент для изучения влияния сезонных факторов на продолжительность лечения. Особенно значимым является его применение в контексте оценки случаев прерывания лечения, которое позволяет выявить закономерности и риски, связанные с сезонными колебаниями. Полученные данные свидетельствуют о том, что сезонные изменения могут оказывать существенное влияние на длительность излечения туберкулёза, а подход, основанный на анализе выживаемости, может быть адаптирован для более широкого спектра клинических задач, и откроет новые перспективы для исследований в области здравоохранения. Библиография
References
Дата поступления: 18.09.2025 Просмотров: 158
Добавить комментарий
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Последнее обновление ( 13.11.2025 г. ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| « Пред. | След. » |
|---|














