Nechaeva O.B., Skachkova E.I., Podymova A.S., Aismont N.V., Popkova G.G.
Federal Monitoring Centre of Counteraction against Spreading of Tuberculosis in the Russian Federation, Federal Public Health Institute

An epidemic analysis of 210 HIV-infected children born by HIV-infected mothers was conducted in the Sverdlovsk Region. 103 of them were inoculated against tuberculosis (32 children were inoculated with BCG-1 vaccine, 71 with BCG-M vaccine), 107 children were not inoculated with BCG. 7,1% of HIV-infected children fell ill with tuberculosis, including 4,9% of those, who was inoculated with BCG and 9,3 % of those, who was not. In spite of the fact that the BCG inoculated children in comparison with the not inoculated received antiretrovirus therapy during and after delivery period less often (35,9 % against 64,5 %) they fell ill with HIV-infection much more often in terms after two years of life (51,5% against 19,6%). The BCG vaccine raises protective forces of an organism and increases terms of development of HIV-infection at children born by HIV-infected mothers.

Введение

Распространенность ВИЧ-инфекции относится к прямым и косвенным факторам, сдерживающим прогресс мероприятий по борьбе с туберкулезом [1]. Свердловская область занимает второе место по распространенности ВИЧ-инфекции среди всех субъектов Российской Федерации, где ВИЧ-инфекция выявлена у 0,7% населения. Отмечается нарастание регистрации ВИЧ-инфекции среди женщин: у выявленных до 2004 год их доля составила 28,6%, в 2007 году - уже 45,1%. Мужчины наиболее часто получают ВИЧ-инфекцию при парентеральном введении наркотиков (2007 год – 47,3%) и редко половым путем (11,8%). У женщин основным методом передачи инфекции является половой путь (36,0%), редко – парентеральное введение наркотиков (15,6%).

В Свердловской области ежегодно нарастает число больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Более того, если бы не было ВИЧ-инфекции, с 2004 года отмечалась бы стабилизация показателя общей заболеваемости туберкулезом на уровне 95-96 на 100 тысяч населения. К сожалению, заболеваемость туберкулезом регистрируется существенно выше. В 2007 году больные ВИЧ-инфекцией составили среди впервые заболевших туберкулезом 14,1%, среди больных с рецидивами – 12,5%.

Доля ВИЧ-инфицированных лиц среди умерших от туберкулеза начала снижаться: 2006 год – 10,8%, 2007 год – 8,3%. Это обусловлено переходом ВИЧ-инфекции в стадии преСПИДа и СПИДа. В этих случаях больным, которые умирают от туберкулеза, на первое место, как причина смерти, выставляется ВИЧ-инфекция. В 2007 году среди всех умерших больных с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза, причиной смерти в 74,8% случаев является СПИД.

Женщины среди больных с сочетанным заболеваниям «ВИЧ-инфекция + туберкулез» составили в среднем за 2004-2007 годы среди впервые заболевших туберкулезом 23,3%, среди больных с рецидивами – 7,5%, среди умерших от туберкулеза – 23,0%, среди умерших от других причин – 21,1%.

Родили детей 39,2% ВИЧ-инфицированных женщин. Каждый пятый ребенок, родившийся в России от ВИЧ-инфицированной женщины, родился в Свердловской области (4601 ребенок). В 2006-2007 годах такие дети составили 1,7% от всех родившихся в области детей. ВИЧ-инфекция зарегистрирована у 6,7% детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей (310 детей).

До 2004 года в области не было ВИЧ-инфицированных детей, больных туберкулезом. В 2007 году от всех впервые заболевших туберкулезом детей в возрасте 0-14 лет 7,6% детей имели ВИЧ-инфекцию. Всего в 2004-2007 годах туберкулезом заболели 5,8% ВИЧ-инфицированных детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей.

В соответствии с приказом Минздрава России от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» (приложение № 5 «Инструкция по вакцинации и ревакцинации против туберкулеза вакциной БЦЖ и БЦЖ-М») ВИЧ-инфекция у матери является противопоказанием к проведению прививок против туберкулеза. Учитывая темпы развития эпидемии ВИЧ-инфекции в стране, не вакцинированные БЦЖ дети, родившиеся от ВИЧ-инфицированных матерей, в ближайшие годы станут основной группой риска по инфицированию МБТ и заболеванию туберкулезом в раннем детском возрасте.

Учитывая высокую распространенность в Свердловской области туберкулеза, ВИЧ-инфекции и сочетания этих двух заболеваний [2], нами был подготовлен и далее утвержден приказ Министра здравоохранения Свердловской области и Главного государственного санитарного врача по Свердловской области от 18.08.2004 г. № 588-п / 01/1-175 «Об оказании противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным гражданам Свердловской области». Приказ обеспечивает проведение иммунизации детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей и детей, рожденных от женщин с сомнительным результатом иммуноблота на ВИЧ, против туберкулеза вакциной БЦЖ-М в роддоме: после консультации с фтизиатром, инфекционистом и иммунологом; принятия комиссионного решения; полным обследованием окружения беременной женщины и новорожденного на туберкулез; разобщения на время выработки иммунитета с источником туберкулезной инфекции из очага не менее 2-х месяцев.

Вышеуказанный приказ не противоречит рекомендациям ВОЗ [3, 4]: вакцинировать БЦЖ всех детей без симптомов ВИЧ-инфекции, так как даже при широком распространении ВИЧ-инфекции польза БЦЖ перевешивает возможные недостатки.

Материалы и методы

В Свердловской области детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, прививают в плановом порядке более трех лет. До второй половины 2004 года детей в роддомах области также прививали против туберкулеза, если при поступлении в роддом не было известно о наличии ВИЧ-инфекции у матери (женщина не состояла на учете в женской консультации). Прошло достаточно времени для изучения эффективности проведения прививок против туберкулеза детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей в Свердловской области.

Проведен эпидемиологический анализ среди детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей и которым в последующем до июля 2007 года установили ВИЧ-инфекцию. Всего исследовались 210 детей, наблюдавшихся в областном и Екатеринбургском городском центрах СПИДа. Более половины детей (53,3%) были девочками. В возрасте менее 1 года – 4,3%, от 1 года до 2 лет – 11,4%, старше 2 лет – 84,3%.

ВИЧ-инфекция была зарегистрирована у детей в возрасте менее 6 месяцев в 15,7%, от 6 до 12 месяцев – в 21,5%, менее 1 года – в 37,2%, от 12 до 18 месяцев – в 17,6%, от 18 до 24 месяцев – в 10,0%, от 1 года до 2 лет – в 27,6%, старше 2 лет – в 35,2% случаев.

Дети разделены на две группы: основная группа – привитые против туберкулеза (103 ребенка), контрольная группа – не привитые против туберкулеза (107 детей).

Результаты и обсуждение

Представляем портрет 210 ВИЧ-инфицированных матерей, родивших детей, у которых в последующем была установлена ВИЧ-инфекция:

- возраст при регистрации ВИЧ-инфекции: до 19 лет – 25,7%, 20-24 года – 44,8% (менее 25 лет – 70,5%), 25-29 лет – 16,2%, 30 лет и более – 13,3%;

- ВИЧ-инфекция зарегистрирована наиболее часто до беременности, закончившейся рождением ребенка (56,7%), реже во время нахождения в роддоме (6,7%) или после родов (30,4%), у части женщин (6,2%) диагноз был установлен после выявления ВИЧ-инфекции у ребенка;

- ВИЧ-инфекция редко устанавливалась в центрах СПИДа (18,6%), чаще в общих поликлиниках (32,4%) или стационарах (12,9%), при других обследованиях (36,1%);

- у каждой второй женщины (47,6%) путем передачи ВИЧ-инфекции были наркотики, каждая четвертая (27,6%) заразилась ВИЧ-инфекцией половым путем; таким образом, пути передачи ВИЧ-инфекции были прямо противоположными по сравнению со средними данными по женщинам, имеющим ВИЧ-инфекцию;

- женщины часто болели наркоманией (32,9%), вирусным гепатитом (37,6%) и заболеваниями, передающимися половым путем (8,6%);

- большая часть женщин имела образование ниже общего среднего (55,7%) или среднее (30,0%), редко (13,3%) среднее специальное и высшее (1,0%);

- при рождении ребенка ВИЧ-инфицированные матери были школьницами (1,0%), студентками (2,4%), находились на иждивении (19,5%), были рабочими (15,2%), служащими (13,8%), инженерно-техническим работником (0,5%), безработными (25,7%), инвалидами (0,5%), заключенными (0,5%), имели прочее социальное положение (20,9%);

- женщины на период рождения ребенка редко были замужем (36,7%) или разведены (6,7%); большая часть женщин в браке никогда не состояла (56,6%);

- каждая вторая женщина (48,6%) до родов не состояла на учете в женской консультации; в первые три месяца беременности встали на учет чуть более четверти женщин (26,7%);

- наиболее часто во время беременности ВИЧ-инфицированным женщинам не проводились исследования на количество CD-лимфоцитов (85,7%) и вирусную нагрузку (98,6%);

- антиретровирусную терапию во время беременности получали 6,2% женщин, в период родов профилактическое лечение получило менее половины женщин (46,7%), а после родов – только 4,8% женщин;

- возраст женщин при рождении детей: 15-19 лет – 17,6%, 20-24 года – 57,2%, менее 25 лет – 74,8%, 25-29 лет – 20,0%, 30 лет и более – 5,2%;

- при рождении детей наиболее часто (55,7%) отмечалась третья стадия ВИЧ-инфекции, редко (5,7%) – четвертая и пятая;

- у большинства женщин роды были первыми (71,4%) и проходили естественно (93,8%); редко отмечалось кесарево сечение (5,7%) или использовались щипцы (0,5%);

- после родов женщины ребенка, как правило, не кормили (77,6%);

- от ребенка женщины редко отказывались (12,9%); большинство детей из роддома были выписаны в семью;

- ВИЧ-инфицированные женщины до беременности проходили профилактические обследования на туберкулез нерегулярно;

- болели туберкулезом 14 матерей (6,7%), в том числе у 5 женщин туберкулез был выявлен до родов; при регистрации туберкулеза отмечалась деструкция в легочной ткани у 3, бактериовыделение – у 5, внелегочные процессы – у 2, диссеминированный – у 2, очаговый – у 3, инфильтративный – у 2, кавернозный туберкулез легких – у 1, экссудативный плеврит – у 1, прочие формы туберкулеза органов дыхания – у 3 ВИЧ-инфицированных женщин;

- в период родов активный туберкулезный процесс был у 10 матерей;

- в процессе наблюдения 2,4% матерей умерли от СПИДа и 1,9% умерли от туберкулеза.

В таблице 1 представляем портрет ВИЧ-инфицированных детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Среди привитых БЦЖ было больше мальчиков (57,3%), не прививались чаще девочки (63,6%). Большая часть детей родилась с весом 2,5-3 кг (31,0%) и 3 кг и более (51,0%). При этом весе ребенка должны прививать вакциной БЦЖ-1, если нет других противопоказаний к проведению прививок против туберкулеза. Для проведения прививок БЦЖ-М были показания у 12,8% детей (вес от 2 до 2,5 кг). Противопоказания для проведения прививок против туберкулеза (вес менее 2 кг) были только у 5,2% детей. Большинство детей (79,5%) было расценено при рождении по шкале АПГАР в 7-10 баллов. Таким образом, основной причиной отказа от прививки против туберкулеза было наличие ВИЧ-инфекции у матери.

Таблица 1

Портрет ВИЧ-инфицированных детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей (проценты)

Как было сказано выше, антиретровирусную терапию во время беременности получали только 6,2% женщин, родивших детей, у которых в последующем была установлена ВИЧ-инфекция. До поступления в роддом почти половина женщин (48,6%) не состояла на учете в женской консультации и поэтому врачи роддома не знали о наличии ВИЧ-инфекции у роженицы. Отсюда и назначение антиретровирусной терапии в период родов только у 46,7% женщин. Ребенок также редко получал антиретровирусную терапию в период родов (50,5%) и после родов (25,2%) (таблица 2).

Таблица 2

Характеристика ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных детей (проценты)

У большинства (91,9%) в окружении ребенка не было известных здравоохранению о больных туберкулезом. Наиболее часто туберкулезом болела мать (4,8%), редко отец (1,9%) или другой член семьи (1,4%) (таблица 3). В процессе наблюдение трое детей (1,4%) умерли от ВИЧ-инфекции, у одного ребенка (0,5%) причиной смерти был туберкулез. От других причин дети не умирали.

Таблица 3

Создание противотуберкулезного иммунитета у ВИЧ-инфицированных детей (проценты)

У 103 детей в разные сроки была проведена прививка против туберкулеза БЦЖ. Почти у трети детей прививка была неэффективной: рубчик не сформировался (26,2%) или был в размере 1-2 мм (1,9%). Наиболее часто (52,5%) формировался рубчик в размере 3-4 мм и редко (19,4%) 5 мм и более. Осложнение на прививку БЦЖ было у 1 ребенка (1,0%) – пост-БЦЖ-синдром. В процессе наблюдения у одного ребенка (1,0%) был выявлен «вираж» туберкулиновых проб, пять детей (4,9%) заболели туберкулезом.

Большинство детей были привиты вакциной БЦЖ-М (71 ребенок – 68,9% от всех привитых против туберкулеза детей). Прививочная доза вакцины БЦЖ-М содержит 0,025 мг живых микобактерий вакцинного штамма БЦЖ-1 в 0,1 мл растворителя, что в два раза меньше, чем в прививочной дозе вакцины БЦЖ-1. При вакцинации БЦЖ-М реже формировался рубчик 5 мм и более (14,1% против 31,2%) и чаще рубчик не формировался или был размером 1-2 мм (32,4% против 18,8%), чем при проведении прививки вакциной БЦЖ-1.

У 107 детей не была проведена прививка против туберкулеза БЦЖ. Матерям данных детей в период беременности в большинстве случаев (92,5%) антиретровирусная терапия не проводилась. В период родов женщины терапию получали (61,7%), так как у большинства ВИЧ-инфекция была выявлена еще до беременности (69,2%). Самим детям терапия проводилась в период родов (64,5%), как правило, одним препаратом. После выписки из роддома дети не лечились (71,0%). При рождении ребенка у матери была третья стадия ВИЧ-инфекции в 68,2%, четвертая – в 4,7%, стадия не известна – 27,1% случаев. Женщины ребенка не кормили (96,3%). В процессе наблюдения у четырех детей (3,7%) был выявлен «вираж» туберкулиновых проб, десять детей (9,3%) заболели туберкулезом.

Всего заболело туберкулезом 15 ВИЧ-инфицированных детей (7,1%). Возраст детей в период заболевания туберкулезом: 6-11 месяцев – 1 ребенок, 12-17 месяцев – 2 детей, 18-23 месяца – 1 ребенок, 24 месяца и более – 11 детей, то есть значительное большинство заболело туберкулезом в возрасте более 2 лет (73,3%). У всех больных отмечался туберкулез органов дыхания, у 10 детей (66,7%) был туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, у 4 детей (26,7%) – первичный туберкулезный комплекс. Деструкция в легочной ткани отмечена у 1 ребенка (6,7%), бактериовыделение – у 5 детей (33,3%).

Сравнивая группы наблюдения, отмечаем следующее: не привитые против туберкулеза (107 детей) и привитые вакциной БЦЖ-1 (32 ребенка) одинаково часто не имели семейного контакта с больными туберкулезом (90,7% и 90,6% соответственно), одинаково часто заболели туберкулезом (9,3% и 9,4% соответственно) и были взяты на учет в противотуберкулезной службе с «виражом» туберкулиновых проб (3,7% и 3,1% соответственно). Прививка БЦЖ не предотвратила заболевание туберкулезом, но уберегла от смертности от туберкулеза.

Сравнивая две группы детей – привитых БЦЖ (103 ребенка) и без прививки против туберкулеза (107 детей) – отмечаем:

- в первой группе матери реже получали антиретровирусную терапию в период родов (31,1% против 61,7%, р < 0,001);

- в первой группе дети реже получали антиретровирусную терапию в период родов (35,9% против 64,5%, р < 0,001);

- при этом в первой группе ВИЧ-инфекция была зарегистрирована значительно реже в первый год жизни (28,1% против 45,8%, р < 0,01) и чаще через два и более года после рождения ребенка (51,5% против 19,6%, р < 0,001).

Детям, привитым вакциной БЦЖ-1, в период родов антиретровирусная терапия практически не проводилась (93,8%), так же как и после родов (71,3%). Об этих детях врачам роддомов о наличии ВИЧ-инфекции у матери, как правило, известно не было, так как женщины не были обследованы на ВИЧ-инфекцию в женских консультациях.

В первые два года жизни только у 34,6% детей, привитых вакциной БЦЖ-1, была зарегистрирована ВИЧ-инфекция. Среди привитых вакциной БЦЖ-М – у 54,9% детей (р < 0,05), у не привитых против туберкулеза – у 80,4% (р < 0,001). При проведении прививки против туберкулеза вакциной БЦЖ-М дети получали вакцинного штамма БЦЖ-1 в два раза меньше, чем при проведении прививки вакциной БЦЖ-1. Сроки развития ВИЧ-инфекции увеличивались с получением большей дозы вакцинного штамма БЦЖ-1.

Чтобы понять причины более позднего развития ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей и привитых вакциной БЦЖ-1 и БЦЖ-М, необходимо проанализировать патогенез развития ВИЧ-инфекции и формирования специфического иммунитета у вакцинированных БЦЖ.

Инфицирование вирусом иммунодефицита человека возможно как внутриутробно, так и при прохождении через родовые пути. Проникнув в организм человека, возбудитель способен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцированных клеток: прежде всего СD4-лимфоциты (хелперы), а также моноциты/макрофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга [5].

Основным способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с последующей пенетрацией путем эндоцитоза или через плазматическую мембрану. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК, а линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус [5].

С момента интеграции начинается стадия латентной инфекции, при этом транскрипции и трансляции с генов вируса нет. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии носительства, не вызывая клинических симптомов болезни. Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. При этом активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины, клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетерологические трансактиваторы и др. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников иногда принимают взрывообразный характер.

Завершающим этапом морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки. Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цитонекрозом, есть один из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Причиной уменьшения СD4-клеток могут быть цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлейкин-1. Их повышенная секреция запускает механизм запрограммированной гибели клетки — апоптоз [5].

Активированные СD8-лимфоциты способны затормозить этот процесс посредством секреции других цитокинов [5]. Полагают, что данный механизм определяет длительность бессимптомной фазы. А именно образование большого числа активированных СD8-лимфоцитов происходит при формировании начиная с 7-ой недели специфического клеточного иммунитета при вакцинации ребенка БЦЖ-вакциной.

Более того, при параллельном формировании специфической аллергической реакции замедленного типа образуются вещества, способные разрушать инфицированные вирусом Т-лимфоциты, а именно интерлейкин-2, интерферон-гамма и лимфотоксин.

Активные процессы аллергии и формирования иммунитета отодвигают в инфицированном организме такие наблюдаемые при патогенезе ВИЧ-инфекции процессы, как нарушение функционального состояния Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения Т-хелперов, уменьшение активности нормальных киллеров.

Поэтому, наблюдая процесс замедления сроков развития ВИЧ-инфекции у вакцинированных вакциной БЦЖ детей, мы можем предполагать, что процессы формирования специфической аллергии и иммунитета также способствуют и снижению числа инфицированных клеток организма ребенка, особенно в первые 6 месяцев после вакцинации на пике иммунного ответа.

Наши наблюдения показывают, что значение имеет и срок вакцинации (в течение первых двух недель после рождения), что доказывает значение иммунного ответа после вакцинации вакциной БЦЖ на фоне минимального числа инфицированных клеток организма ребенка.

Заключение

Вакцина БЦЖ повышает защитные силы организма и увеличивает сроки развития ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

ВИЧ-инфекция у матери не должна быть противопоказанием для проведения прививки БЦЖ в роддоме.

ЛИТЕРАТУРА

1. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2005 г. Не оставим без внимания каждую мать, каждого ребенка / ВОЗ, 2005. – 264 с.
2. Нечаева О.Б., Эйсмонт Н.В., Подымова А.С. Туберкулез и ВИЧ-инфекция в Свердловской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 10. – С. 40-43.
3. Принципы борьбы с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом / ВОЗ, 2002. – 52 с.
4. Global Programme on Vaccines. Immunisation policy. Geneva: World Health Organization, 1996; 1-51.
5. Folks T.M. and Clyde E.Hart // The Life Cycle of Human Immunodeficiency Virus Type I. // AIDS (Etiology, Diagnosis, Treatment and Prevention) Philadelphia-New York. 1997.Vol.746. P.29-45

Write Comment

Please keep the topic of messages relevant to the subject of the article. Personal verbal attacks will be deleted. Please don't use comments to plug your web site. Such material will be removed. Just ensure to *Refresh* your browser for a new security code to be displayed prior to clicking on the 'Send' button. Keep in mind that the above process only applies if you simply entered the wrong security code.
Name:
E-mail
Comment:
Code:*