ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ЛИЦ, ЖИВУЩИХ С ВИЧ, В ТЕРРИТОРИЯХ С НИЗКОЙ ПЛОТНОСТЬЮ НАСЕЛЕНИЯ |
01.12.2023 г. | ||||||
DOI: 10.21045/2071-5021-2023-69-5-15
1Громов А.В., 2Михайлова Ю.В., 2Стерликов С.А. Резюме Актуальность. Поскольку территории с низкой плотностью населения обладают рядом специфических параметров, с целью снижения смертности от болезни, вызванной ВИЧ, целесообразна оценка влияния факторов, влияющих на продолжительность жизни лиц, живущих с ВИЧ в них. Цель работы: изучение предикторов и факторов риска летального исхода, возникающих или присутствующих в ходе наблюдения и лечения лиц, живущих с ВИЧ, в территориях с низкой плотностью населения. Материалы и методы. Проведён анализ выживаемости 133 лиц, живущих с ВИЧ, зарегистрированных в Центре СПИД Камчатского края в 2017 г. после 6-летнего периода наблюдения. Для анализа влияния номинальных признаков на продолжительность жизни их жизни использовали регрессионный анализ Кокса с использованием пакетов ”Survival”, “Survminer”, “ggpubr”, запускаемых в среде R. Для изучения влияния на выживаемость вирусной нагрузки и иммунного статуса использовали корреляционный анализ. Результаты работы. Факторами риска ранней смерти от болезни, вызванной ВИЧ, в территориях с низкой плотностью населения являются: парентеральный путь передачи (p=0,0026), позднее выявление (p<0,0001), недостижение неопределяемой вирусной нагрузки (p<0,0001), отсутствие восстановления иммунного статуса (p<0,0001), употребление алкоголя (p=0,00015), наркотиков (p=0,036), туберкулёз (p<0,0001). Улучшало прогноз участие в школе пациентов (p=0,05). Не влияли на выживаемость в течение 6-летнего периода наблюдения: проживание в сельской местности (p=0,23), наличие семьи (p=0,8), в т.ч. дискордантность пары (p=0,7), вирусная нагрузка (r=-0,2; p=0,2), число CD4+ клеток при выявлении (r=0,2; p=0,3), отказ от дальнейшего лечения при условии его начала (p=0,8), наличие вирусного гепатита C (p=0,4), наличие нежелательных явлений (p=0,32). Заключение: с целью повышения выживаемости в качестве целевых параметров качества организации лечения лиц, живущих с ВИЧ, в территориях с низкой плотностью населения, можно установить: достижение неопределяемой вирусной нагрузки, отказ от употребления алкоголя, наркотиков, обучение в школе пациента. Область применения результатов: разработка программ оказания медицинской помощи при ВИЧ-инфекции. Ключевые слова: ВИЧ; выживаемость лиц, живущих с ВИЧ; предикторы летального исхода ВИЧ; факторы риска летального исхода при ВИЧ; предотвращение летальных исходов от болезни, вызванной ВИЧ.
Контактная информация: Громов Андрей Валентинович, email:
Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script
FACTORS AFFECTING SURVIVAL OF PEOPLE LIVING WITH HIV IN LOW-POPULATED AREAS Abstract Significance Since areas with low population density have a number of specific parameters, in order to reduce mortality from the disease caused by HIV, it is advisable to assess the influence of factors affecting life expectancy of people living with HIV. The purpose of the study was to analyze predictors and risk factors of death that arise or are present during the follow-up and treatment of people living with HIV in low-populated areas. Material and Methods: A survival analysis was carried out for 133 people living with HIV registered at the AIDS-Center of the Kamchatka Territory in 2017 after a 6-year follow-up period. To analyze the influence of nominal characteristics on life expectancy of people living with HIV, Cox regression analysis was undertaken using the “Survival”, “Survminer”, “ggpubr” packages in the R environment. To study the effect of viral load and immune status on survival, a correlation analysis was used. Results: risk factors of early death from HIV in low-populated areas are as follows: parenteral transmission (p=0.0026), late detection (p<0.0001), failure to achieve the undetectable viral load (p<0.0001), lack of restoration of the immune status (p<0.0001), alcohol (p=0.00015), drug use (p=0.036), tuberculosis (p<0.0001). Participation in the patient school improved the prognosis (p=0.05). Living in rural areas (p=0.23), having a family (p=0.8), including couple discordance (p=0.7), viral load (r=-0.2; p=0.2), CD4+ cell count at detection (r=0.2; p=0.3), refusal of further treatment in case of its initiation (p=0.8), viral hepatitis C (p=0.4), and adverse events (p=0.32) did not affect a 6-year survival. Conclusion: in order to increase survival, the following target parameters of the quality of organization of treatment of patients living with HIV in low-populated areas can be set: achieving the undetectable viral load, abstaining from alcohol and drugs, and attending the patient school. Scope of application. The results obtained can be used to develop programs of care delivery to people living with HIV. Keywords: HIV; survival of people living with HIV; predictors of HIV death; risk factors of death in HIV positive people; preventing HIV-associated deaths.
Corresponding author: Andrey V. Gromov, email:
Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script
Введение Снижение смертности от болезни, вызванной ВИЧ, напрямую связано с влиянием факторов, связанных с самой ВИЧ-инфекцией, её последствиями, конституцией пациента, факторами внешней среды и проводимым лечением. Несмотря на то, что в настоящее время не существует радикальных средств излечения ВИЧ, очевидным фактором, способствующим повышению продолжительности жизни лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), является приём антиретровирусной терапии (АРТ) [1, 2, 3]. В исследовании П.В. Лебедева [4] показано, что отсутствие АРТ снижает продолжительность жизни ЛЖВ примерно на 30 лет по сравнению с популяцией. Однако сам факт приёма АРТ является недостаточным: по данным [5], фармакотерапию ВИЧ-инфекции, соответствующую стандартам и рекомендациям, получают 69,5% пациентов. Основными недостатками лечения являются: несвоевременное начало антиретровирусной терапии – 55%, полипрагмазия – 35,1%, неадекватная курсовая доза гепатопротекторов – 13,5%. Уровень приверженности (получен путём расчёта средней дозы за 12 мес.) составил 74%. Влияние мотивации и приверженности на выживаемость ЛЖВ отмечают и другие авторы [6]. По данным ряда авторов [1, 2, 7], на выживаемость ЛЖВ существенное влияние оказывал уровень CD4+ клеток; АРТ оказывала более значимое влияние на выживаемость в группе с уровнем клеток CD4+ 200-350 в мкл., чем в группе с меньшим количеством клеток [2]. Также некоторые исследователи [2] отмечали влияние на выживаемость ЛЖВ уровня виремии; при повышении числа копий выживаемость ЛЖВ снижалась. По данным [2], пятилетняя выживаемость для группы с уровнем нагрузки >100 тыс. копий в мкл. составляла 56,1%, а в группе 500-10000 копий – 93,3%. Снижение продолжительности жизни при уровне вирусной нагрузки >100 тыс. копий подтверждают и другие авторы [7]. Поздняя диагностика заболевания способствует быстрому наступлению летального исхода, и, напротив, раннее выявление способствует его выживаемости [3, 6]. Важным фактором, препятствующим выживанию ЛЖВ, является заболевание туберкулёзом. По данным О.Л. Тумаш, С.В. Жаворонок [2], пациенты с глубоким иммунодефицитом (менее 200 CD4+ в мкл.), больные туберкулёзом, жили вдвое меньше, чем больные без него. По данным В.И. Сергевнин и соавт. [7], при наличии туберкулёза средняя продолжительность ЛЖВ снижалась с 6,7±0,3 года до 5,7±0,3 года. Алкоголь влияет на риск летального исхода от болезни, вызванной ВИЧ, многофакторно, блокируя действие антиретровирусных препаратов [8], ухудшая соблюдаемость лечения [8] и, соответственно, развития устойчивости вируса [9]. Потребление инъекционных наркотиков также относится к факторам риска летального исхода, по крайней мере, у пациентов с внебольничной пневмонией [10]. К неуправляемым факторам, влияющим на результаты лечения, относится мужской пол [3, 5, 6, 11], возраст [3, 11]. Таким образом, вопрос факторов, влияющих на продолжительность жизни ЛЖВ, в целом изучен достаточно хорошо. Тем не менее, все указанные исследования проводились в территориях со средней или высокой плотностью населения. Территории с низкой плотностью населения, относящиеся к регионам Дальнего Востока и Арктической зоны, обладают рядом специфических параметров: низкая транспортная доступность и высокие транспортные расходы, высокая доля гетеросексуального пути передачи ВИЧ с преимущественным поражением женщин фертильного возраста, дополнительные риски здоровью, связанные с климатическими условиями, высокой распространённости синдрома зависимости от алкоголя [12]. В связи с этим нами было проведено исследование, имеющее своей целью изучение предикторов и факторов риска летального исхода, возникающих или присутствующих в ходе наблюдения и лечения ЛЖВ в территории с низкой плотностью населения. Материалы и методы В обсервационное ретроспективное продольное исследование включали пациентов с болезнью, вызванной ВИЧ и бессимптомным ВИЧ-статусом, выявленных прижизненно (без выявленных посмертно) в течение 2017 г., о которых в Центре СПИД имелись полицевые сведения (n=133). Возраст пациентов, определённый на момент получения извещения о больном, составлял от 0 до 57 лет (медиана – 35,9; 25% квартиль – 30,1; 75% квартиль – 40,8%). 45 из них (33,6%) были женщинами; 89 (66,4%) – мужчинами. Доля женщин, вошедших в исследование, не отличалась статистически значимо от таковой, включённых в ф. № 61 в 2017 г. в целом по России (37,7%; p=0,4). Поскольку не для всех пациентов имелись полные сведения, факторы, влияющие на продолжительность жизни, изучались только у пациентов, о которых имелись сведения в соответствующем разделе. Наблюдение за пациентами было завершено 01.01.2023 г. По состоянию на эту дату все пациенты, которые остались жить, были зарегистрированы с исходом «Живы» (49 чел.). Также регистрировались исходы: «Умер от ВИЧ» (40 чел.), «Умер от других причин» (4 чел.), «Отказ от наблюдения» (10 чел.), «Выбыл» (31 чел.). Исход «Отказ от наблюдения» регистрировался в том случае, если пациент давал официальный отказ от дальнейшего наблюдения, и дальнейшую его судьбу не удавалось установить по имеющимся у нас в распоряжении документам. Исход «Выбыл» устанавливался в случае выезда пациента с территории Камчатского края, и его дальнейшую судьбу также не удавалось установить по имеющимся у нас документам. Выдвигали гипотезы о влиянии на выживаемость ЛЖВ следующих предикторов: путь передачи ВИЧ (предполагалось, что инъекционный путь будет ассоциирован с летальными исходами, поскольку он ассоциирован с инъекционным приёмом наркотиков, что, в свою очередь, может быть ассоциировано с низкой приверженностью к диспансерному наблюдению, обследованию и лечению), стадия ВИЧ-инфекции (которая ассоциирована со своевременностью выявления заболевания), места проживания (предполагалось, что в городах и крупных посёлках выживаемость будет выше, чем в небольших сёлах из-за возможности более быстрого доступа к медицинской помощи), наличие семьи (которая потенциально может способствовать мотивирования пациента к отслеживанию состояния своего здоровья и лечению), в том числе – дискордантность семейной пары. Также анализировали на выживаемость ЛЖВ параметров, определяемых в ходе лечения пациента: хотя бы однократного в ходе лечения достижения неопределяемой вирусной нагрузки, хотя бы однократного в ходе лечения восстановления иммунного статуса, отказ пациента от лечения через некоторое время после его начала, пройденное обучение в школе пациента, злоупотребление алкоголем и употребление наркотиков в ходе лечения, заболевание туберкулёзом и парентеральными вирусными гепатитами B и C. Анализ выживаемости проводили методом регрессионного анализа Кокса с использованием пакетов ”Survival”, “Survminer”, “ggpubr”, запускаемых в среде R. Результаты Всего из 133 зарегистрированных пациентов умерло от ВИЧ 43; медиана выживаемости составила 2263 дня (6,2 года). Медиана выживаемости лиц с половым путём передачи (n=73) составила 2335 дней, при инъекционном пути передачи (n=30) она составила 1328 дней, а среди двух лиц с другим установленным путём передачи летального исхода зарегистрировано не было (они выбыли после 2000 дней наблюдения); различия между группами статистически значимы (p=0,0026) – рис. 1.
Влияние стадии выявления ВИЧ на выживаемость было статистически значимым (p<0,0001). При 2 (n=11), 3 (n=13), и, даже, 4А (n=34) стадиях ВИЧ-инфекции на момент выявления медиана выживаемости на момент окончания наблюдения так и не была достигнута. Прогноз существенно ухудшался в 4Б (n=30) и 4В (n=17) стадиях (медиана выживаемости при них составила 1328 и 696 дней, соответственно; рис. 2).
Медиана выживаемости ЛЖВ в городах и крупных посёлках (n=112; число летальных исходов – 36) составила 2263 дня, в небольших сёлах (n=14, число летальных исходов – 6) – 1386 дней, однако различия были статистически малозначимыми (p=0,23). Также мы предполагали, что наличие семьи будет способствовать выживанию пациента. Такие сведения имелись у 98 пациентов; семья была у 36 из них (при числе летальных исходов от ВИЧ 16), а у 60 она отсутствовала (при числе летальных исходов у 18 из них). Мы не смогли отклонить нулевую гипотезу: медиана выживаемости у пациентов с наличием семьи составила 2097, с отсутствием семьи – 2263; p=0,8. Аналогичным образом не влияло наличие у другого члена семьи ВИЧ. У пациентов из семей, в которых было несколько проживающих с ВИЧ (n=18, умерло от ВИЧ 6) медиана выживаемости составила 2335 дней, а у пациентов из семей, где не было других ЛЖВ (n=64, умерло от ВИЧ 13) медиана не была достигнута; p=0,7. Связь между вирусной нагрузкой и продолжительностью жизни пациентов, у которых в конечном итоге наступил летальный исход от ВИЧ проверялась в ходе корреляционного анализа; связь была слабой, обратной и недостоверной (r=-0,2; p=0,2); аналогичным образом оценивалась связь между числом CD4+ клеток и продолжительностью жизни пациентов, у которых в конечном итоге наступил летальный исход от ВИЧ; связь была слабой обратной и недостоверной (r=-0,2;p=0,3). У пациентов, которые хотя бы однократно достигли неопределяемой вирусной нагрузки (n=40) определить медиану выживаемости было невозможно (у них было всего лишь 3 летальных исхода от болезни, вызванной ВИЧ), в то время как у пациентов, у которых вирусная нагрузка достигнута не была (n=26; 18 летальных исходов), она составила 1503 дня (p<0,0001) – рис. 3.
Из 39 пациентов, у которых отмечалось восстановление иммунного статуса в ходе лечения, отмечалось 5 летальных случаев от болезни, вызванной ВИЧ, преимущественно на поздних сроках; медиана выживаемости за период наблюдения не определялась. Из 25 пациентов, у которых не отмечалось восстановление иммунного статуса, медиана выживаемости составила 1600 дней (p<0,0001). Медиана выживаемости пациентов, у которых отмечался отказ от лечения после его начала (n=17), составила 2097 дней, а у продолжавших лечение безотказно (т=47) – 2335 дней. Таким образом, отказ от лечения несущественно влиял на последующую выживаемость (p=0,8). Мы не берёмся судить о более длительных последствиях, но в течение шестилетнего периода это не привело к статистически значимому снижению летальности от болезни, вызванной ВИЧ. Из 48 пациентов, злоупотребляющих алкоголем, за период наблюдения умерло 35. Медиана выживаемости ЛЖВ, злоупотребляющих алкоголем, составила 1228 дней. Из 14 пациентов, у которых не было выявлено факта злоупотребления алкоголем, за период наблюдения умерло 2; медиана выживаемости составила 2335 дней; p=0,00015 – рис. 4.
Всего сведения об употреблении наркотиков или отсутствии их употребления были получены у 101 ЛЖВ. Из 49 ЛЖВ, употребляющих наркотики, летальный исход за период наблюдения был зарегистрирован в 21 случае; Медиана выживаемости ЛЖВ, употребляющих наркотики составила 2097 дней. Из 52 ЛЖВ, у которых употребление наркотиков в ходе лечения не отмечалось, медиана выживаемости составила 2335 дней (p=0,036) – рис. 5.
Из 17 ЛЖВ, у которых в ходе заболевания был диагностирован туберкулёз, смерть по причине болезни, вызванной ВИЧ, наступила в 16 случаях; медиана выживаемости составила 713 дней. Из 19 не обследованных пациентов, смерть от болезни, вызванной ВИЧ, наступила в 9 случаях; медиана выживаемости составила 1445 дней. Из 61 пациента, среди которых туберкулёз за период наблюдения не был диагностирован, смерть от болезни, вызванной ВИЧ, наступила в 18 случаях; медиана выживаемости составила 2335 дней (p<0,0001) – рис. 6.
С практической точки зрения нам было интересно установить влияние на выживаемость ЛЖВ наличия парентеральных вирусных гепатитов. Для вирусного гепатита B этого сделать не удалось, поскольку среди взятых под наблюдение пациентов было всего лишь два случая сочетания ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита B. Для более распространённого хронического вирусного гепатита C это было возможно. Из 55 больных с хроническим вирусным гепатитом C за период наблюдения летальный исход был зарегистрирован у 24; медиана выживаемости составила 2097 дней. У ЛЖВ без вирусного гепатита C медиана выживаемости составила 2335 дней; различия между группами статистически малозначимы (p=0,4). Таким образом, в течение пятилетнего периода наличие хронического вирусного гепатита C не оказывает существенного влияния на выживаемость ЛЖВ. В снижении приверженности к лечению существенное место отводится нежелательным явлениям. В связи с этим мы сопоставили результаты лечения пациентов с наличием и отсутствием нежелательных явлений при приёме АРТ (все они были устранимыми). Из 5 пациентов, отмечавших побочные реакции на приём АРТ, летальный исход был зарегистрирован у 1; медиана выживаемости не достигнута. Из 81 пациента, от которых жалоб на побочные реакции на АРТ не поступало, летальный исход был у 36; медиана выживаемости также не достигнута; p=0,32. В 2017 году начала работу школа пациентов для ЛЖВ; среди ЛЖВ, выявленных в 2017 году, было всего лишь 9 пациентов, прошедших обучение в школе. Среди них отмечался только лишь один летальный исход от болезни, вызванной ВИЧ. Среди 91 пациента, о которых имелись сведения, что они не обучались в школе пациентов, отмечалось 42 летальных исхода; медиана выживаемости составила 2097 дней (p=0,05). Обсуждение Медиана выживаемости у пациентов, включённых в исследование, (6,2 года) больше таковой, полученной нами ранее при анализе посмертных эпикризов (2,5 года) [13]. Это связано, в том числе, с тем, что в исследование [13] включались как умершие после начала наблюдения, так и выявленные посмертно (а также прибывшие в Камчатский край из других субъектов). Это подтверждает роль несвоевременного выявления, отказа от наблюдения и лечения в снижении продолжительности жизни ЛЖВ. Поскольку в ТНПН преобладает половой путь передачи ВИЧ [12], прогноз выживаемости ЛЖВ в ТНПН более благоприятный. Отсутствие связи между продолжительностью жизни ЛЖВ и вирусной нагрузкой/числом CD4+ клеток (что идёт в разрез с наблюдениями [1, 2, 7]) может быть связано с влиянием иных вмешивающихся факторов. В то же время зависимость между стадией ВИЧ и выживаемостью полностью согласуется с тем, что поздняя диагностика ВИЧ способствует быстрому наступлению летального исхода, и, напротив, раннее выявление способствует его выживаемости [3, 6]. Употребление алкоголя оказывает крайне негативное влияние на продолжительность жизни ЛЖВ, что подтверждает функционирование механизма, описанного [8], и в ТНПН. Поскольку проблема синдрома зависимости от алкоголя в ТНПН является более значимой по сравнению с остальными территориями России [12], это требует особого подхода к лечению этих пациентов, включая их консультирование у нарколога. Потребление инъекционных наркотиков также снижает продолжительность жизни ЛЖВ, хотя и меньше (по сравнению с алкоголем). Наше исследование подтверждает наблюдения ряда авторов (например, [2, 7]) о том, что туберкулёз является наиболее грозной сопутствующей инфекционной патологией, снижающей продолжительность жизни ЛЖВ. Таким образом, ЛЖВ требуют особого подхода к профилактике у них туберкулёза. В свою очередь это требует изменения существующего подхода к их охвату химиопрофилактикой латентной туберкулёзной инфекции, своевременного выявления контакта ЛЖВ с больными туберкулёзом и целенаправленной профилактике развития у них заболевания. В то же время, для нас стало неожиданностью, что вирусный гепатит С на протяжении периода наблюдения не приводил к снижению продолжительности жизни у ЛЖВ. Несмотря на то, что наличие вирусного гепатита C может усугублять побочные эффекты АРТ, ряд исследований точно также показал, что ВГС не ускоряет прогрессирование ВИЧ-инфекции [14, 15]. Выводы
Библиография
References
Дата поступления: 27.10.2023 Просмотров: 1501
Добавить комментарий
|
||||||
Последнее обновление ( 10.01.2024 г. ) |
« Пред. | След. » |
---|